1.本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法。
背景技术：
2.4-碘-3-甲氧基吡啶(i)是重要的中间体，其4-位的碘可用于与硼试剂进行suzuki偶联、与锡试剂进行stille偶联、与炔烃进行sonogashira偶联、与烯烃进行heck偶联，与胺进行ullmann偶联等反应，是合成4-取代-3-甲氧基吡啶的重要原料。4-取代-3-甲氧基吡啶的结构还广泛见于atr抑制剂(wo2016020320a1)，gpr40激动剂(wo2016057731a1)，trk抑制剂(wo2019118584a1)，和usp7抑制剂(tw201802094a)等。因此，4-碘-3-甲氧基吡啶(i)具有较广阔的市场前景。
3.4-碘-3-甲氧基吡啶(i)现有的合成工艺报道如下：
4.文献tetrahedron,2016,72,6467-6476报道了一种从3-甲氧基吡啶(ii)制备i的方法，ii在litmp(2,2,6,6-四甲基哌啶基锂)和zncl2·
tmeda(二氯化锌
·
四甲基乙二胺)作用下，邻位拔氢，与碘(i2)反应，可以得到4-碘-3-甲氧基吡啶(i)，反应收率最高可达85％。该反应中，有显著的副产物2-碘-3-甲氧基-吡啶(iii)或2,4-二碘-3-甲氧基吡啶(iv)生成。iii或者iv与i的极性相似，因此，i需要柱层析纯化。此外，litmp的使用需要用到无水无氧条件。因此，该方法不适于大规模制备i。
[0005][0006]
试剂和条件：1)litmp(3n equiv.),zncl2﹒tmeda(n equiv.),thf；2)i2[0007]
journal of the american chemical society,2021,143,12480-12486报道了3-氟-4-碘-吡啶(v)在叔丁醇钾(t-buok)和18-冠-6(18-crown-6)作用下，与甲醇反应，得到4-碘-3-甲氧基吡啶(i)。该报道中，原料3-氟-4-碘吡啶(v)仅使用了111毫克，产物未经纯化，仅报道了核磁收率为54％。
[0008][0009]
试剂和条件：t-buok(1.5equiv,),meoh(1.5equiv.),18-crown-6(1.5equiv.),thf,54％
[0010]
因此，开发一条操作简便，路线短，收率高、适宜规模化生产的4-碘-3-甲氧基吡啶的合成方法具有重要意义。
技术实现要素：
[0011]
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法需使用无水无氧反应条件、产物收率低、分离纯化困难、不适于规模化生产的缺陷，从而提供一种4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法，该方法仅需一步反应即可快速、高效地得到4-碘-3-甲氧基吡啶，反应时间短，条件温和，操作简便，收率高，产物无需柱层析纯化，适宜大规模生产。
[0012]
为此，本发明提供了一种4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
将(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸溶于溶剂中，在催化剂存在下，加入碘化试剂反应得到4-碘-3-甲氧基吡啶；
[0014]
反应过程为：
[0015][0016]
优选地，所述碘化试剂为单质碘。
[0017]
优选地，所述(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和碘化试剂的摩尔比为1.0：0.1～1.0：5.0。
[0018]
优选地，所述(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和碘化试剂的摩尔比为1.0：0.8～1.0：1.5。
[0019]
优选地，所述催化剂为三水合硝酸铜、五水合硫酸铜或水合乙酸铜中的至少一种。
[0020]
优选地，所述(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和催化剂的摩尔比为1.0：0.001～1.0：5.0。
[0021]
优选地，所述(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和催化剂的摩尔比为1.0：0.05～1.0：0.3。
[0022]
优选地，所述溶剂为乙腈、dmf、dmso或nmp中的至少一种。
[0023]
优选地，所述反应温度为-78℃～120℃。
[0024]
优选地，所述反应温度为0℃～40℃。
[0025]
本发明技术方案，具有如下优点：
[0026]
本发明提供一种4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法，该方法所用的原料来源广泛，廉价易得，仅需一步反应即可快速、高效地得到4-碘-3-甲氧基吡啶，该方法反应时间短、条件温和、操作简便、收率高、产物无需柱层析纯化、适宜大规模生产。
附图说明
[0027]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]
图1是本发明实施例1得到的4-碘-3-甲氧基吡啶的氢谱图。
具体实施方式
[0029]
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
[0030]
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0031]
实施例1
[0032][0033]
将(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(vi)(50.00g,0.327mol,1.0equiv.)溶于500ml ch3cn中，依次加入i2(87.15g,0.343mol,1.05equiv.)和三水合硝酸铜(7.90g,0.032mol,0.10equiv.)，室温下反应24h。倒入2l水中，乙酸乙酯萃取(400ml*3)，合并有机相。有机相依次用饱和na2so3溶液(200ml)和饱和食盐水(200ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩,石油醚打浆，布氏漏斗抽滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得白色固体4-碘-3-甲氧基吡啶65.55g，收率：85.3％。
[0034]
得到的4-碘-3-甲氧基吡啶的氢谱图如图1所示。
[0035]1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ(ppm)8.12(s,1h),7.89(d,j＝4.92hz,1h),7.73(d,j＝4.92hz,1h),3.99(s，3h)。
[0036]
实施例2
[0037]
将(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(vi)(10.00g,0.065mol,1.0equiv.)溶于60ml dmf中，依次加入i2(13.20g,0.052mol,0.8equiv.)和五水合硫酸铜(0.81g,0.003mol,0.05equiv.)，室温反应48h。反应液倒入300ml水中，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50ml*3)洗涤，减压浓缩，石油醚打浆，布氏漏斗抽滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得白色固体11.70g，收率：76.58％。
[0038]
实施例3
[0039]
将(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(vi)(30.60g,0.200mol,1.0equiv.)溶于200ml dmso中，依次加入i2(66.00g,0.260mol,1.3equiv.)和水合乙酸铜(10.08g,0.050mol,0.25equiv.)，室温反应24h。反应液倒入1l水中，乙酸乙酯萃取(300ml*3)，合并有机相。有机相依次用饱和na2so3溶液(100ml)和饱和食盐水洗涤(100ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩,石油醚打浆，布氏漏斗抽滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得白色固体4-碘-3-甲氧基吡啶38.40g，收率：81.6％。
[0040]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或
变动仍处于本发明创造的保护范围。