调节nlrp3的4-j9九游会真人

调节nlrp3的4-氨基-6-氧代-哒嗪衍生物
技术领域
1.本发明涉及可用作nod样受体蛋白3(nlrp3)炎性小体路径的抑制剂的新型三嗪酮。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗多种疾病和病症的方法和含有它们的药物，以及它们在由nlrp3介导的疾病和病症中的用途。


背景技术：

2.被认为是先天免疫系统的中心信号传导中枢的炎性小体是多蛋白复合体，其在通过多种病原体相关或危险相关分子模式(pamp或damp)活化一组特定的细胞内模式识别受体(prr)时组装。迄今为止，已显示炎性小体可通过核苷酸结合寡聚化结构域(nod)样受体(nlr)和含pyrin结构域和hin200结构域的蛋白质形成(van opdenbosch n.和lamkanfi m.immunity,2019年6月18日；50(6):1352-1364)。nlrp3炎性小体在检测环境晶体、污染物、宿主衍生的damp和蛋白聚集体时组装(tartey s和kanneganti td.immunology,2019年4月；156(4):329-338)。与nlrp3接合的临床相关的damp包括引起痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、在阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)中具有神经毒性的淀粉样蛋白-β原纤维和引起间皮瘤的石棉颗粒(kelley等人,int jmol sci,2019年7月6日；20(13))。另外，nlrp3被感染因子，诸如霍乱弧菌(infectious agent)；真菌病原体，诸如烟曲霉(aspergillusfumigatus)和白色念珠菌(candida albicans)；腺病毒、甲型流感病毒和sars-cov-2活化(tartey and kanneganti,2019(见上文)；fung等人emerg microbes infect,2020年3月14日；9(1):558-570)。
3.尽管精确的nlrp3活化机制仍不清楚，但对于人单核细胞，已经表明一步活化是足够的，而在小鼠中，两步机制是适当的。考虑到触发物的多样性，nlrp3炎性小体需要在转录和转录后水平处进行附加调节(ang y et al.,celldeath dis,2019年2月12日；10(2):128)。
4.nlrp3蛋白由n-末端pyrin结构域、随后是核苷酸结合位点结构域(nbd)和c-末端上富含亮氨酸重复序列(lrr)基序组成(sharif等人,nature,2019年6月；570(7761):338-343)。在识别pamp或damp时，nlrp3与衔接蛋白、细胞凋亡相关斑点样蛋白(asc)聚集，并与蛋白酶半胱天冬酶-1聚集以形成功能性炎性小体。在活化时，半胱天冬酶原-1经历自体蛋白水解并因此切割gasdermind(gsdmd)以产生n-末端gsdmd分子，这将最终导致质膜中的孔形成和被称为细胞焦亡的裂解形式的细胞死亡。另选地，半胱天冬酶-1切割促炎细胞因子pro-il-1β和pro-il-18以允许通过细胞焦亡释放其生物活性形式(kelley等人,2019
–
见上文)。
5.nlrp3炎性小体或其下游介体的调节异常与多种病理相关，包括免疫/炎性疾病、自身免疫性/自身炎性疾病(隐热蛋白相关周期综合征(miyamae t.paediatrdrugs,2012年4月1日；14(2):109-17)；镰状细胞病；系统性红斑狼疮(sle))与肝脏病症(例如非酒精性脂肪性肝炎(nash)、慢性肝脏疾病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝脏疾病)
(szabo g和petrasek j.nat rev gastroenterol hepatol,2015年7月；12(7):387-400)和炎性肠病(例如克罗恩氏病(crohn’s disease)、溃疡性结肠炎)(zhen和zhangh.frontimmunol,2019年2月28日；10:276)。此外，炎性关节病症(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、关节病、骨性关节炎和类风湿性关节炎)(vandewallel等人,nature,2014年8月7日；512(7512):69-73)与nlrp3相关。此外，肾脏相关疾病(高草酸尿症)(knaufet al.,kidneyint,2013年11月；84(5):895-901)、狼疮性肾炎、高血压性肾病(krishnan et al.,brjpharmacol,2016年2月；173(4):752-65)、血液透析相关的炎症和糖尿病性肾病，该病是肾相关糖尿病并发症(1型、2型和糖尿病)，也称为糖尿病性肾脏疾病(shahzad等人,kidneyint,2015年1月；87(1):74-84)与nlrp3炎性小体活化相关。报道将神经炎症相关病症(例如脑感染、急性损伤、多发性硬化症、阿尔茨海默病)和神经退行性疾病(帕金森氏病(parkinson’s disease))的发作和进展与nlrp3炎性小体活化联系在一起(sarkar等人,npjparkinson’s dis,2017年10月17日；3:30)。此外，心血管或代谢病症(例如，心血管风险降低(cvrr)、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病以及相关并发症(例如，肾病、视网膜病)、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭和高血压(ridker等人,cantos trial group.nengljmed,2017年9月21日；377(12):1119-1131；和toldo s和abbate a.nat rev cardiol,2018年4月；15(4):203-214)最近已与nlrp3相关联。此外，描述了皮肤相关疾病(例如，创伤愈合和瘢痕形成；炎性皮肤病，例如痤疮、化脓性汗腺炎(kelly等人,brjdermatol,2015年12月；173(6))。此外，呼吸病状与nlrp3炎性小体活性(例如哮喘、结节病、严重急性呼吸综合症(sars)(nieto-torres等人,virology,2015年11月；485:330-9)以及年龄相关性黄斑变性(doyle等人,nat med,2012年5月；18(5):791-8)相关。描述了与nlrp3相关的几种癌症相关疾病/病症(例如骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌)(ridker等人,lancet,2017年10月21日；390(10105):1833-1842；derangere等人,cell death differ.2014年12月；21(12):1914-24；basiorka等人,lancet haematol,2018年9月；5(9):e393-e402，zhang等人,humimmunol,2018年1月；79(1):57-62)。
6.若干个专利申请描述了nlrp3抑制剂，最近的专利申请包括例如国际专利申请wo 2020/234715、wo 2020/018975、wo 2020/037116、wo 2020/021447、wo 2020/010143、wo 2019/079119、wo 2019/0166621和wo 2019/121691，所述专利申请公开了一系列具体化合物。
7.需要nlrp3炎性小体路径的抑制剂以提供用于本文提及的疾病/病症的新的和/或替代的治疗。


技术实现要素：

8.本发明提供抑制nlrp3炎性小体路径的化合物。
9.因此，在本发明的一个方面，现在提供了式(i)的化合物，
[0010][0011]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0012]
r1表示：(i)苯基；(ii)6元单环杂芳基基团；或(iii)9元或10元双环杂芳基基团，所有这些基团任选地被一个或两个选自卤代基、-oh、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代；
[0013]
r2表示：
[0014]
(i)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-3
烷基；
[0015]
(ii)c
3-6
环烷基；或者
[0016]
(iii)任选地被-oc
1-3
烷基取代的c
2-4
烯基；或者
[0017]
(iv)-n(r
2a
)r
2b
；
[0018]r2a
和r
2b
各自表示氢或c
1-4
烷基，或者r
2a
和r
2b
能够连接在一起形成任选地被一个或多个氟原子取代的3元至4元环；
[0019]r3a
和r
3b
中的一者表示氢或c
1-6
烷基，并且另一者表示：
[0020]
(i)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、芳基和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
1-6
烷基；
[0021]
(ii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
2-6
烯基；
[0022]
(iii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、被c
1-3
烷基取代的c
3-6
环烷基；被c
3-6
环烷基取代的c
1-3
烷基和-(ch2)
n1-杂环基(其中n1表示0或1)的取代基取代；
[0023]
(iv)-x
1a-y
1a
，其中y
1a
表示任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
3-6
环烷基；或者
[0024]
(v)-x
1b-y
1b
，其中y
1b
表示任选地被1至3个独立地选自卤代基、＝o、c
1-3
烷基、-oc
1-3
烷基和-c(o)o-c
1-6
烷基的取代基取代的杂环基；或者
[0025]r3a
和r
3b
连接在一起形成3元至10元环状基团(包括桥联环状基团、稠合二环基团和螺环基团)，所述环状基团能够含有一个或两个(例如一个)另外的杂原子(例如选自氮和氧)并且所述基团能够被一个或多个选自卤代基(例如氟)、c
1-3
烷基、-oh、-oc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、羟基c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、-o-杂芳基、-ch
2-杂芳基；以及杂芳基的取代基取代；
[0026]
x
1a
和x
1b
独立地表示-ch
2-连接基团或直接键(即不存在)；
[0027]
r4表示：
[0028]
(i)氢；
[0029]
(ii)卤代基；
[0030]
(iii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c1-4
烷基；
[0031]
(iv)c
3-6
环烷基；或者
[0032]
(v)-oc
1-3
烷基。
[0033]
在本发明的另一个方面，提供了式(i)的化合物，
[0034][0035]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0036]
r1表示：(i)苯基；(ii)6元单环杂芳基基团；或(iii)9元或10元双环杂芳基基团，所有这些基团任选地被一个或两个选自卤代基、-oh、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代；
[0037]
r2表示：
[0038]
(v)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-3
烷基；
[0039]
(vi)c
3-6
环烷基；或者
[0040]
(vii)任选地被-oc
1-3
烷基取代的c
2-4
烯基；或者
[0041]
(viii)-n(r
2a
)r
2b
；
[0042]r2a
和r
2b
各自表示氢或c
1-4
烷基，或者r
2a
和r
2b
能够连接在一起形成任选地被一个或多个氟原子取代的3元至4元环；
[0043]r3a
和r
3b
中的一者表示氢或c
1-6
烷基，并且另一者表示：
[0044]
(vi)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
1-6
烷基；
[0045]
(vii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
2-6
烯基；
[0046]
(viii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基和-(ch2)
n1-杂环基(其中n1表示0或1)的取代基取代；
[0047]
(ix)-x
1a-y
1a
，其中y
1a
表示任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
3-6
环烷基；或者
[0048]
(x)-x
1b-y
1b
，其中y
1b
表示任选地被1至3个独立地选自卤代基、＝o、c
1-3
烷基、-oc
1-3
烷基和-c(o)o-c
1-6
烷基的取代基取代的杂环基；或者
[0049]r3a
和r
3b
连接在一起形成3元至10元环状基团(包括桥联环状基团、稠合二环基团和螺环基团)，所述环状基团能够含有一个或两个(例如一个)另外的杂原子(例如选自氮和氧)并且所述基团能够被一个或多个选自卤代基(例如氟)、c
1-3
烷基、-oh、-oc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、羟基c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基c
1-3
烷基的取代基取代；
[0050]
x
1a
和x
1b
独立地表示-ch
2-连接基团或直接键(即不存在)；
[0051]
r4表示：
[0052]
(vi)氢；
[0053]
(vii)卤代基；
[0054]
(viii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-4
烷基；
[0055]
(ix)c
3-6
环烷基；或者
[0056]
(x)-oc
1-3
烷基。
[0057]
在另一方面，提供了用作药物的本发明的化合物。在另一方面，提供了包含治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。
[0058]
在另外的方面，提供了本发明的化合物(和/或包含此类化合物的药物组合物)，所述化合物在治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症中使用；在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中使用；在抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)中使用；和/或作为nlrp3抑制剂使用。特定疾病或病症可在本文中提及，并且可例如选自炎性小体相关疾病或病症、免疫疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或自身炎性疾病。
[0059]
在另一方面，提供了本发明的化合物(和/或包含此类化合物的药物组合物)在治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症中的用途；在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中的用途；在抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)中的用途；和/或作为nlrp3抑制剂的用途。
[0060]
在另一方面，提供了本发明的化合物(和/或包含此类化合物的药物组合物)在制备药物中的用途，所述药物用于：治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症；治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症；和/或抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)。
[0061]
在另一方面，提供了治疗其中nlrp3信号传导促成疾病/病症的病理、和/或症状、和/或进展的所述疾病或病症的方法，该方法包括例如向(有需要的)受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在另外的方面，提供了抑制(有需要的)受试者的nlrp3炎性小体活性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。
[0062]
在另外的方面，提供了与一种或多种治疗剂(例如如本文所述)组合(包括药物组合)的本发明的化合物。还可提供如本文关于本发明的化合物所述使用的此类组合，或如本文关于本发明的化合物所述的此类组合的用途。还可提供如本文关于本发明的化合物所述的方法，但其中该方法包括施用治疗有效量的此类组合。
具体实施方式
[0063]
本发明提供式(i)的化合物，
[0064][0065]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0066]
r1表示：
[0067]
(i)任选地被一个或多个独立地选自-oh和-c
1-3
烷基的取代基取代的c
3-6
环烷基；
[0068]
(ii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基的取代基取代；或者
[0069]
(iii)任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷基和c
3-6
环烷基的取代基取代的杂环基；
[0070]
r2表示：
[0071]
(ix)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-3
烷基；
[0072]
(x)c
3-6
环烷基；或者
[0073]
(xi)任选地被-oc
1-3
烷基取代的c
2-4
烯基；或者
[0074]
(xii)-n(r
2a
)r
2b
；
[0075]r2a
和r
2b
各自表示氢或c
1-4
烷基，或者r
2a
和r
2b
能够连接在一起形成任选地被一个或多个氟原子取代的3元至4元环；
[0076]r3a
和r
3b
中的一者表示氢或c
1-6
烷基，并且另一者表示：
[0077]
(xi)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-[0078]
nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、芳基和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
1-6
烷基；
[0079]
(xii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-[0080]
nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
2-6
烯基；
[0081]
(xiii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、被c
1-3
烷基取代的c
3-6
环烷基；被c
3-6
环烷基取代的c
1-3
烷基和-(ch2)
n1-杂环基(其中n1表示0或1)的取代基取代；
[0082]
(xiv)-x
1a-y
1a
，其中y
1a
表示任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
3-6
环烷基；或者
[0083]
(xv)-x
1b-y
1b
，其中y
1b
表示任选地被1至3个独立地选自卤代基、＝o、c
1-3
烷基、-oc
1-3
烷基和-c(o)o-c
1-6
烷基的取代基取代的杂环基；或者
[0084]r3a
和r
3b
连接在一起形成3元至10元环状基团(包括桥联环状基团、稠合二环基团和螺环基团)，所述环状基团能够含有一个或两个(例如一个)另外的杂原子(例如选自氮和氧)并且所述基团能够被一个或多个选自卤代基(例如氟)、c
1-3
烷基、-oh、-oc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、羟基c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、-o-杂芳基、-ch2-杂芳基；以及杂芳基的取代基取代；
[0085]
x
1a
和x
1b
独立地表示-ch
2-连接基团或直接键(即不存在)；
[0086]
r4表示：
[0087]
(xi)氢；
[0088]
(xii)卤代基；
[0089]
(xiii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-4
烷基；
[0090]
(xiv)c
3-6
环烷基；或者
[0091]
(xv)-oc
1-3
烷基。
[0092]
在本发明的另一个方面，提供了式(i)的化合物，
[0093][0094]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0095]
r1表示：
[0096]
(i)任选地被一个或多个独立地选自-oh和-c
1-3
烷基的取代基取代的c
3-6
环烷基；
[0097]
(ii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基的取代基取代；或者
[0098]
(iii)任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷基和c
3-6
环烷基的取代基取代的杂环基；
[0099]
r2表示：
[0100]
(i)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-3
烷基；
[0101]
(ii)c
3-6
环烷基；或者
[0102]
(iii)任选地被-oc
1-3
烷基取代的c
2-4
烯基；
[0103]
(iv)-n(r
2a
)r
2b
；
[0104]r2a
和r
2b
各自表示氢或c
1-4
烷基，或者r
2a
和r
2b
能够连接在一起形成任选地被一个或多个氟原子取代的3元至4元环；
[0105]r3a
和r
3b
中的一者表示氢或c
1-6
烷基，并且另一者表示：
[0106]
(i)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
1-6
烷基；
[0107]
(ii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc
1-3
烷基、-nh2、-n(h)c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和-c(o)n(c
1-3
烷基)2的取代基取代的c
2-6
烯基；
[0108]
(iii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基和-(ch2)
n1-杂环基(其中n1表示0或1)的取代基取代；
[0109]
(iv)-x
1a-y
1a
，其中y
1a
表示任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
3-6
环烷基；或者
[0110]
(v)-x
1b-y
1b
，其中y
1b
表示任选地被1至3个独立地选自卤代基、＝o、c
1-3
烷基、-oc
1-3
烷基和-c(o)o-c
1-6
烷基的取代基取代的杂环基；或者
[0111]r3a
和r
3b
连接在一起形成3元至10元环状基团(包括桥联环状基团、稠合二环基团和螺环基团)，所述环状基团能够含有一个或两个(例如一个)另外的杂原子(例如选自氮和氧)并且所述基团能够被一个或多个选自卤代基(例如氟)、c
1-3
烷基、-oh、-oc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、羟基c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基c
1-3
烷基的取代基取代；
[0112]
x
1a
和x
1b
独立地表示-ch
2-连接基团或直接键(即不存在)；
[0113]
r4表示：
[0114]
(i)氢；
[0115]
(ii)卤代基；
[0116]
(iii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-3
烷基的取代基取代的c
1-4
烷基；
[0117]
(iv)c
3-6
环烷基；或者
[0118]
(v)-oc
1-3
烷基。
[0119]
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方法形成，例如通过本发明的化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当酸或碱，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
[0120]
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。
[0121]
可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0122]
可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
[0123]
药学上可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。
[0124]
可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第i至xii族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
[0125]
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
[0126]
为了本发明的目的，本发明的化合物的溶剂化物、前药、n-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。
[0127]
本发明的相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用后，在预定时间内(例如在6小时至24小时的给药间隔内(即每天一次至四次))在体内代谢以形成实验可检测量的该化合物的任何化合物。为了避免疑问，术语“肠胃外”施用包括除口服施用以外的所有施用形式。
[0128]
本发明的化合物的前药可通过修饰化合物上存在的官能团来制备，使得当将此类前药施用于哺乳动物受试者时，修饰在体内被裂解。这些修饰通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与可在体内裂解以分别再生游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团的任何基团键合。
[0129]
前药的示例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、n-酰基衍生物和n-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见于例如bundegaard,h.“design of prodrugs”第l-92页,elsevier,new york-oxford(1985)。
[0130]
本发明的化合物可含有双键并且因此可作为关于每个单独的双键的e(对立)和z(共同)几何异构体存在。本发明的化合物也包括位置异构体。所有此类异构体(例如，如果
本发明的化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式)及其混合物都包括在本发明的范围内(例如，单一位置异构体和位置异构体的混合物可包括在本发明的范围内)。
[0131]
本发明的化合物还可表现出互变异构现象。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组成键电子中的一些成键电子进行的互变。
[0132]
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并因此可表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术分离，例如色谱法或分级结晶。各种立体异构体可通过使用常规技术(例如分级结晶或hplc)分离化合物的外消旋或其他混合物来分离。另选地，所需的光学异构体可通过以下方法制备：通过在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下使适当的光学活性起始材料反应(即
‘
手性池’法)，通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，该手性助剂随后可在合适的阶段通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)去除，例如与纯手性酸反应，随后通过常规方法如色谱法分离非对映异构体衍生物，或通过在技术人员已知的条件下与适当的手性试剂或手性催化剂反应。
[0133]
所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、对映体和阻转异构体)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。
[0134]
在本文所示的结构中，在没有指定任何特定手性原子的立体化学的情况下，所有立体异构体都被考虑并包括为本发明的化合物。在立体化学由表示特定构型的实心楔形或虚线指定的情况下，该立体异构体如此指定和定义。
[0135]
当指定绝对构型时，它是根据cahn-ingold-prelog系统。不对称原子处的构型由r或s指定。绝对构型未知的拆分的化合物可由( )或(-)指定，这取决于其使平面偏振光旋转的方向。
[0136]
当鉴定特定的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别地小于2％并且最优选地小于1％的其他异构体相关。因此，当式(i)的化合物例如指定为(r)时，这意味着化合物基本上不含(s)异构体。
[0137]
本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式两者。
[0138]
本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。本文所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均包括在本发明的化合物的范围内。可掺入到本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
o、
17
o、
18
o、
32
p、
33
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i和
125
i。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3h和
14
c标记的那些)可用于化合物和例如底物组织分布测定。氚化(3h)和碳-14(
14
c)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2h)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如
15
o、
13
n、
11
c和
18
f可用于正电子发
射断层扫描(pet)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可通过以下类似于下文的描述/实施例中公开的那些程序的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0139]
除非另有说明，否则本文所定义的c
1-q
烷基基团(其中q是范围的上限)可以是直链的，或者当存在足够数目(即，在适当时最少两个或三个)的碳原子时，可以是支链的。这种基团通过单键与分子的其余部分附接。
[0140]
当在本文中使用时，c
2-q
烯基(同样其中q是范围的上限)是指含有不饱和键，即至少一个双键的烷基基团。
[0141]c3-q
环烷基(其中q是范围的上限)是指环状的烷基基团，例如环烷基基团可以是单环的，或者如果有足够的原子，可以是双环的。在一个实施方案中，此类环烷基基团是单环的。这种环烷基基团是不饱和的。取代基可以附接在环烷基基团上的任何点。
[0142]
当在本文中使用时，术语“卤代基”优选地包括氟、氯、溴和碘。
[0143]c1-q
烷氧基基团(其中q是范围的上限)是指式-ora的基团，其中ra是如本文所定义的c
1-q
烷基基团。
[0144]
卤代
1-q
烷基(其中q是范围的上限)基团是指如本文所定义的c
1-q
烷基基团，其中此类基团被一个或多个卤代基取代。羟基c
1-q
烷基(其中q是范围的上限)是指如本文所定义的c
1-q
烷基基团，其中此类基团被一个或多个(例如一个)羟基(-oh)基团取代(或者一个或多个氢原子，例如氢原子中的一个氢原子被-oh替代)。类似地，卤代c
1-q
烷氧基和羟基c
1-q
烷氧基分别表示被一个或多个卤代基取代或者被一个或多个(例如一个)羟基取代的相应的-oc
1-q
烷基基团。
[0145]
可提及的杂环基基团包括非芳族单环和双环杂环基基团，其中环系中的至少一个(例如一至四个)原子不是碳(即杂原子)，并且其中环系中的原子总数为3至20(例如三至十，例如3至8，诸如5至8)。此类杂环基基团也可以是桥联的。此类杂环基基团是饱和的。可提及的c
2-q
杂环基基团包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二噁烷基(包括1,3-二噁烷基和1,4-二噁烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)(包括1,3-二硫杂环戊基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳族吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-二氧噻吩烯基(3-sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(诸如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(trithianyl)(包括1,3,5-三噻烷基)、托品烷基等。在适当的情况下，杂环基基团上的取代基可位于环系中的任何原子上，包括杂原子。杂环基基团的连接点可以通过环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(诸如氮原子)，或可以作为环系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环基基团还可以是n-氧化或s-氧化形式。在一个实施方案中，本文提及的杂环基基团是单环的。
[0146]
可提及的芳基基团包括c
6-20
，诸如c
6-12
(例如c
6-10
)芳基基团。此类基团可以是单环、双环或三环的并且具有6至12个(例如6至10个)环碳原子，其中至少一个环是芳族的。c6-10
芳基基团包括苯基、萘基等，诸如1,2,3,4-四氢-萘基。芳基基团的连接点可以通过环系的任何原子。例如，当芳基基团是多环时，连接点可以通过原子，包括非芳族环的原子。然而，当芳基基团是多环的(例如双环或三环)时，它们优选地通过芳族环连接到分子的其余部分。当芳基基团是多环时，在一个实施方案中，每个环是芳族的。在一个实施方案中，本文提及的芳基基团是单环或双环的。在另外的实施方案中，本文提及的芳基基团是单环的。
[0147]
当在本文中使用时，“杂芳基”是指含有一个或多个优选地选自n、o和s的杂原子(例如一至四个杂原子)的芳族基团。杂芳基基团包括具有5至20个成员(例如5至10个)并且可以是单环、双环或三环的那些杂芳基基团，条件是至少一个环是芳族的(因此形成例如单环、双环或三环杂芳族基团)。当杂芳基基团是多环时，连接点可以通过任何原子，包括非芳族环的原子。然而，当杂芳基基团是多环的(例如双环或三环)时，它们优选地通过芳族环连接到分子的其余部分。在一个实施方案中，当杂芳基基团是多环时，则每个环是芳族的。可提及的杂芳基基团包括3,4-二氢-1h-异喹啉基、1,3-二氢异吲哚基、1,3-二氢异吲哚基(例如3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基；即通过非芳族环连接的杂芳基基团)，或优选地吖啶基、苯并咪唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2,1,3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(包括2,1,3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑啉基、异硫代色满基、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或优选地1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代色满基、硫代乙氧苯基(thiophenetyl)、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等。在适当的情况下，杂芳基基团上的取代基可位于环系中的任何原子上，包括杂原子。杂芳基基团的连接点可以通过环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(诸如氮原子)，或可以作为环系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基基团还可以是n-氧化或s-氧化形式。当杂芳基基团是其中存在非芳族环的多环时，则该非芳族环可以被一个或多个＝o基团取代。在一个实施方案中，本文提及的杂芳基基团可以是单环或双环的。在另外的实施方案中，本文提及的杂芳基基团是单环的。
[0148]
可提及的杂原子包括磷、硅、硼以及优选地氧、氮和硫。
[0149]
为了避免疑问，当在本文中表明基团可被一个或多个取代基(例如选自c
1-6
烷基)取代时，则那些取代基(例如烷基基团)是彼此独立的。也就是说，这些基团可被相同的取代基(例如相同的烷基取代基)或不同的取代基(例如烷基)取代。
[0150]
本文提及的所有单个特征(例如优选特征)可单独采用或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合采用(因此，优选特征可与其他优选特征结合采用，或独立于它们
采用)。
[0151]
技术人员将会理解，作为本发明主题的本发明化合物包括那些稳定的化合物。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健以经受得住从例如反应混合物中分离至有用纯度的那些化合物。
[0152]
现在将描述本发明的各种实施方案，包括本发明的化合物的实施方案。
[0153]
在一个实施方案中，其中r1表示如本文所定义的任选地被取代的芳基或杂芳基，则它可表示：(i)苯基；(ii)5元或6元单环杂芳基基团；或(iii)9元或10元双环杂芳基基团，所述基团中的每一者任选地被一至三个如本文所定义的取代基取代。在一个实施方案中，前述芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个(例如一个)选自卤代基(例如氟)、-oh、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代。在一个实施方案中，r1表示苯基或单环6元杂芳基基团，并且在另一个实施方案中，其可表示9元或10元(例如9元)双环杂芳基基团。因此，在一个实施方案中，r1可表示：
[0154][0155]
其中r
1b
表示一个或两个选自卤代基、-ch3、-oh和-och3的任选取代基(并且在另外的实施方案中，此类任选取代基选自氟和甲氧基)，并且rb、rc、rd、re和rf中的至少一者表示氮杂原子(并且其余者表示ch)。在一个实施方案中，rb、rc、rd、re和rf中的任一者或两者表示氮杂原子，例如rd表示氮，并且任选地，rb表示氮，或者rc表示氮。在一方面：(i)rb和rd表示氮；(ii)rd表示氮；或者(iii)rc表示氮。因此，r1可表示3-吡啶基或4-嘧啶基，两者都如本文所定义任选地被取代；然而，在一个实施方案中，此类基团是未取代的。
[0156]
在另一个实施方案中，r1可表示：
[0157][0158]
其中r
1b
如上文所定义(即，表示一个或两个如上文所定义的任选取代基)，该双环系统的每个环是芳族的，rg表示n或c原子并且rh、ri和rj中的任一者或两者(例如，ri和rj中的一者或两者)表示n并且其余者表示c(条件是，如技术人员将理解的，遵守化合价规则；例如当(杂)芳族环的原子之一表示c时，则应理解其可带有h原子)。
[0159]
在一个实施方案中，r1表示：
[0160][0161]
其中rb和rd表示氮原子，并且在一个实施方案中，不存在r
1b
取代基。
[0162]
在另一个实施方案中，r1表示：
[0163][0164]
其中ri和rj中的一者表示n并且另一者表示c，或者ri和rj均表示n，并且在一个实施方案中，不存在r
1b
取代基。
[0165]
在一个实施方案中，r2表示：(i)任选地被一个或多个独立地选自卤代基(例如氟)、-oh和-oc
1-2
烷基的取代基取代的c
1-3
烷基；(ii)c
3-6
环烷基；或(iii)任选地被-oc
1-2
烷基取代的c
2-4
烯基。在另外的实施方案中，r2表示任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc
1-2
烷基的取代基取代的c
1-3
烷基，或者r2表示c
3-6
环烷基。在另外的实施方案中，r2表示未取代的c
1-3
烷基或c
3-6
环烷基。在另外的实施方案中，r2表示未取代的c
1-3
烷基。
[0166]
在一个实施方案中，r
3a
和r
3b
连接在一起形成如上文所定义的环，即3元至10元环，在一个实施方案中，该环可表示如下：
[0167][0168]
其中sub表示可存在于如此形成的环状基团上的一个或多个任选取代基(如上文所定义)；例如sub可表示一个或多个选自卤代基、c
1-3
烷基、-oh、-oc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、-c
1-3
烷基-oh和-c
1-3
烷基-o-c
1-3
烷基的任选取代基；在一个具体实施方案中，sub表示一个或多个选自卤代基(例如氟)、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-och3、-oh、-n(ch3)2、-ch
2-oh和-ch
2-o-ch3的任选取代基。
[0169]
在一个实施方案中，r
3a
和r
3b
中的一者表示氢或c
1-3
烷基(例如甲基)，并且另一者表示：(i)任选地被一个或多个氟原子取代的c
1-3
烷基(例如甲基、-ch2cf3)；(ii)含有一个或两个氮原子的5元杂芳基基团(例如吡唑基，诸如4-吡唑基)，所述杂芳基任选地被一个或两个选自c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基和-(ch2)
n1-杂环基的取代基取代(例如其中n1表示1，并且杂环是任选地含有-ch
2-桥的5元含氧环，例如四氢呋喃)；(iii)任选地被一个或多个选自卤代基、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代的芳基(例如苯基)；(iv)-x
1a-y
1a
，其中x
1a
表示直接键或-ch2，并且y
1a
表示c
3-6
环烷基，诸如未取代的环戊基和未取代的环丙基；(v)-x
1b-y
1b
，其中例如x
1b
表示直接键，并且y
1b
表示含有一个或两个(例如一个)氮原子的5元或6元杂环基(因此形成例如吡咯烷，诸如3-吡咯烷)，并且所述基团任选地被一个或两个(例如一个)选自卤代基、c
1-3
烷基和-oc
1-3
烷基的取代基取代(例如杂环基可被甲基取代)。
[0170]
在一个实施方案中，r
3a
和r
3b
连接在一起形成4-6元环(任选地含有一个另外的杂原子，例如氧，因此形成例如吗啉基)，任选地含有桥(例如-ch
2-桥)，任选地含有另外的3元至6元螺环和/或任选地与另外的3元至6元环稠合(但其中在所有情况下，第一环加上桥、螺
环或稠环的最大原子数为10)。这种环系任选地被一个或多个选自卤代基(例如氟)、
[0171]c1-3
烷基、-oh、-oc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2和c
1-3
烷氧基c
1-3
烷基的取代基取代。
[0172]
在一个实施方案中，r4表示氢、卤代基、c
1-3
烷基或c
3-6
环烷基。在一个具体实施方案中，r4表示氢、溴或环丙基。在某些实施方案中，r4表示氢。
[0173]
本发明的化合物的名称是根据化学文摘社(cas)同意的命名规则使用advanced chemical development,inc.的软件(acd/name产品版本10.01；build 15494，2006年12月1日)或根据国际纯化学和应用化学联合会(iupac)同意的命名规则使用advancedchemicaldevelopment,inc.的软件(acd/name产品版本10.01.0.14105，2006年10月)来产生的。在互变异构形式的情况下，产生结构的所描绘的互变异构形式的名称。其他未描述的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
[0174]
化合物的制备
[0175]
在本发明的一方面，提供了用于制备本发明的化合物的方法，其中此处提及如本文所定义的式(i)的化合物。
[0176]
式(i)的化合物可通过以下方法制备：
[0177]
(i)使式(ii)的化合物
[0178][0179]
或其衍生物与式(iii)的化合物或其衍生物反应，其中r1和r2如上文所定义，
[0180]
hnr
3ar3b
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)
[0181]
其中r
3a
和r
3b
如上文所定义，所述反应在亲核取代反应条件下，例如在合适的碱(例如二异丙基乙胺)的存在下在合适的溶剂如乙腈和二甲基甲酰胺中进行，或通过布赫瓦尔德型(buchwald-type)交叉偶联反应在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、配体例如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和碱例如na2co3的存在下在合适溶剂如1,4-二噁烷和二甲基甲酰胺中进行。
[0182]
一般来讲，本发明的化合物因此可参考上述程序制备。然而，为了多用性，下面提供了进一步的方案以提供本发明的中间体化合物。进一步的细节提供于以下方案中(以及下文所述的实验的具体细节中)。
[0183]
在这方面，方案1概述了典型的合成：
[0184]
方案1
[0185][0186]
式(ii)的化合物(其中r1和r2如上文所定义，并且r4为氢)可通过方案1(上文)中所示的反应顺序制备，据此按照流动条件，丙烯酸酯(m1)通过在催化量的氰化铜(i)和氯化锂的存在下与强且非亲核碱(例如2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂)反应而被镁化，将所述碱用合适的酰氯淬灭(其中r2如上文所定义)，随后在碱例如cs2co3的存在下与肼反应，得到哒嗪酮(m2)，然后将所述哒嗪酮用合适的卤代乙酸烷基酯烷基化(其中r为c
1-4
烷基)，得到酯(m3)，然后使所述酯与氯化试剂例如磷酰氯反应，得到中间体(m4)，将所述中间体在碱性条件(例如lioh的thf水溶液)下处理，得到酸中间体(m5)，随后使用标准偶联条件，例如hatu和碱，例如h
ü
nig氏碱，用r
1-nh2将所述酸中间体酰胺化，得到式(ii)的化合物。
[0187]
某些中间体化合物可以是可商购获得的，可以是文献中已知的，或者可通过与本文所述的方法类似的方法或通过常规的合成程序，根据标准技术，使用合适的试剂和反应条件从可获得的起始材料获得。
[0188]
本发明的最终化合物或相关中间体上/中的某些取代基可在上述方法之后或期间通过本领域技术人员熟知的方法修饰一次或多次。此类方法的示例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化、硝化或偶联。
[0189]
本发明的化合物可使用常规技术(例如重结晶，如果可能的话在标准条件下)从它们的反应混合物中分离。
[0190]
本领域技术人员应当理解，在上文和下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团进行保护。
[0191]
对这种保护的需要将根据远端官能团的性质和制备方法的条件而变化(并且该需要可由本领域技术人员容易地确定)。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴基-亚甲基-氧基羰基(fmoc)和2,4,4-三甲基戊-2-基(其可通过在酸例如hcl的水/醇溶液(例如meoh)的存在下反应而脱保护)等。本领域技术人员容易地确定对这种保护的需要。例如，-c(o)o-叔
‑‑
丁基酯部分可用作-c(o)oh部分的保护基团，并因此前者可例如通过在弱酸(例如tfa等)的存在下反应来转化成后者。
[0192]
官能团的保护和脱保护可在上述方案中的反应之前或之后进行。
[0193]
可根据本领域技术人员熟知且如下文所述的技术除去保护基团。例如，本文所述
的受保护的化合物/中间体可使用标准脱保护技术化学转化成未受保护的化合物。
[0194]
所涉及的化学类型将决定保护基团的需要和类型以及完成合成的顺序。
[0195]
保护基团的使用在“protective groupsin organicsynthesis”，第3版，t.w.greene和p.g.m.wutz,wiley-interscience(1999)中有充分描述。
[0196]
在上述方法中制备的本发明的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。以外消旋形式获得的本发明的那些化合物可通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离本发明的化合物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。
[0197]
药理学
[0198]
有证据表明，nlrp3诱导的il-1和il-18在与多种不同病症相关或由其引起的炎症反应中起作用(menu等人,clinical and experimental immunology,2011,166,1-15；strowig等人,nature,2012,481,278-286)。已经发现nlrp3突变是一组称为caps的罕见自身炎性疾病的原因(ozaki等人,j.inflammation research,2015,8,15-27；schroder等人,cell,2010,140:821-832；menu等人,clinicalandexperimentalimmunology,2011,166,1-15)。caps是以反复发热和炎症为特征的遗传性疾病，并且由形成临床连续统一体的三种自身炎性病症组成。这些疾病按严重程度依次为家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、穆克勒-韦尔斯综合征(muckle-wells syndrome)(mws)和慢性婴儿皮肤神经关节综合征(cinca；也称为新生儿发病的多系统炎症性疾病，nomid)，并且所有疾病都已显示由nlrp3基因的功能获得性突变引起的，这导致il-1β的分泌增加。nlrp3还与许多自身炎性疾病有关，包括化脓性关节炎、坏疸性脓皮病和痤疮(papa)、斯威特综合征(sweet's syndrome)、慢性非细菌性骨髄炎(cno)和寻常痤疮(cook等人,eur.j.lmmunol.,2010,40,595-653)。
[0199]
许多自身免疫性疾病已经显示涉及nlrp3，尤其包括多发性硬化症、1型糖尿病(t1d)、牛皮癣、类风湿性关节炎(ra)、贝塞特氏病(behcet's disease)、施尼茨勒综合征(schnitzler syndrome)、巨噬细胞活化综合征(braddock等人,nat.rev.drug disc.2004,3,1-10；inoue等人,immunology,2013,139,11-18；coll等人,nat.med.2015,21(3),248-55；scott等人,clin.exp.rheumatol.2016,34(1),88-93)、系统性红斑狼疮及其并发症如狼疮肾炎(lu等人,j.lmmunol.,2017,198(3),1119-29)以及系统性硬化症(artlett等人,arthritis rheum.2011,63(11),3563-74)。还显示nlrp3在许多肺部疾病中起作用，包括慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石棉沉着症和硅肺病(denardo等人,am.j.pathol.,2014,184:42-54；kim等人,am.j.respir.crit.care med,2017,196(3),283-97)。还指出nlrp3在许多中枢神经系统病状中起作用，包括多发性硬化症(ms)、帕金森氏病(pd)、阿尔茨海默病(ad)、痴呆、亨廷顿病(huntington's disease)、脑型疟疾、由肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤(walsh等人,naturereviews,2014,15,84-97；和dempsey等人,brain.behav.lmmun.2017,61,306-16)、颅内动脉瘤(zhang等人,j.stroke and cerebrovascular dis.,2015,24,5,972-9)和创伤性脑损伤(ismael等人,
j.neurotrauma.,2018,35(11),1294-1303)。还显示nlrp3活性涉及各种代谢疾病，包括2型糖尿病(t2d)及其器官特异性并发症、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风、代谢综合症(wen等人,natureimmunology,2012,13,352-357；duewell等人,nature,2010,464,1357-1361；strowig等人,nature,2014,481,278-286)和非酒精性脂肪性肝炎(mridhae等人,j.hepatol.2017,66(5),1037-46)。已指示nlrp3在动脉粥样硬化、心肌梗塞中经由il-1β的作用(vanhout等人,eur.heartj.2017,38(11),828-36)、心力衰竭(sano等人,j.am.coll.cardiol.2018,71(8),875-66)、主动脉瘤和主动脉夹层(wu等人,arteriosc/er.thromb.vase.biol.,2017,37(4),694-706)和其他心血管事件(ridker等人,n.engl.j.med.,2017,377(12),1119-31)。
[0200]
已显示涉及nlrp3的其他疾病包括：眼部疾病，诸如湿性和干性年龄相关性黄斑变性(doyle等人,naturemedicine,2012,18,791-798；tarallo等人,cell 2012,149(4),847-59)、糖尿病性视网膜病变(loukovaara等人,acta ophthalmol.,2017,95(8),803-8)、非感染性葡萄膜炎和视神经损伤(puyang等人,sci.rep.2016,6,20998)；肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)和急性酒精性肝炎(henao-meija等人,nature,2012,482,179-185)；肺部和皮肤中的炎症反应(primiano等人,j.lmmunol.2016,197(6),2421-33)，包括接触性超敏反应(诸如大疱性类天疱疮(fang等人,j dermatol sci.2016,83(2),116-23))、特应性皮炎(niebuhr等人,allergy,2014,69(8),1058-67)、化脓性汗腺炎(alikhan等人,j.am.acad.dermatol.,2009,60(4),539-61)和结节病(jager等人,am.j.respir.crit.caremed.,2015,191,a5816)；关节中的炎症反应(braddock等人,nat.rev.drugdisc,2004,3,1-10)；肌萎缩侧索硬化(gugliandolo等人,int.j.mo/.sci.,2018,19(7),e1992)；囊性纤维化(lannitti等人,nat.commun.,2016,7,10791)；中风(walsh等人,naturereviews,2014,15,84-97)；慢性肾脏疾病(granata等人,plos one 2015,10(3),eoi22272)；以及炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(braddock等人,nat.rev.drug disc,2004,3,1-10；neudecker等人,j.exp.med.2017,214(6),1737-52；lazaridis等人,dig.dis.sci.2017,62(9),2348-56)。已经发现nlrp3炎性小体响应于氧化应激而被活化。还显示nlrp3涉及炎性痛觉过敏(dolunay等人,inflammation,2017,40,366-86)。
[0201]
已显示nlrp3炎性小体的活化会增强一些病原性感染，诸如流感和利什曼病(leishmaniasis)(tate等人,scirep.,2016,10(6),27912-20；novias等人,plospathogens 2017,13(2),e1006196)。
[0202]
nlrp3还涉及许多癌症的发病机制(menu等人,clinical and experimental immunology,2011,166,1-15)。例如，几项先前的研究已表明il-1β在癌症侵袭性、生长和转移中的作用，并且已经显示在随机、双盲、安慰剂对照的试验中，用卡那单抗(canakinumab)抑制il-1β降低了肺癌的发病率和总癌症死亡率(ridker等人,lancet.,2017,390(10105),1833-42)。还显示nlrp3炎性小体或il-1β的抑制在体外抑制肺癌细胞的增殖和迁移(wang等人,onco/rep.,2016,35(4),2053-64)。已表明nlrp3炎性小体在骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和其他骨髓增殖性肿瘤、以及急性骨髓性白血病(aml)中起作用(basiorka等人,blood,2016,128(25),2960-75.)，并且还在各种其他癌症包括神经胶质瘤的致癌作用中起作用(li等人,am.j.cancer res.2015,5(1),442-9)、炎症诱发的肿瘤(allen等人,
j.exp.med.2010,207(5),1045-56；hu等人,pnas.,2010,107(50),21635-40)、多发性骨髓瘤(li等人,hematology,201621(3),144-51)和头颈鳞状细胞癌(huang等人,j.exp.clin.cancer res.,2017,36(1),116)。也已显示nlrp3炎性小体的活化介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(feng等人,j.exp.clin.cancerres.,2017,36(1),81)，并且外周神经中nlrp3炎性小体的活化促成化疗诱发的神经性疼痛(jia等人,mol.pain.,2017,13,1-11)。已显示nlrp3是有效控制病毒、细菌和真菌所必需的。
[0203]
nlrp3的活化导致细胞焦亡，并且该特征在临床疾病的表现中起重要作用(yan-gang等人,celldeath anddisease,2017,8(2),2579；alexander等人,hepatology,2014,59(3),898-910；baldwin等人,j.med.chem.,2016,59(5),1691-1710；ozaki等人,j.inflammation research,2015,8,15-27；zhen等人,neuroimmunology neuroinflammation,2014,1(2),60-65；mattia等人,j.med.chem.,2014,57(24),10366-82；satoh等人,celldeath anddisease,2013,4,644)。因此，预期nlrp3抑制剂将阻断细胞焦亡以及促炎细胞因子(例如il-1β)从细胞中的释放。
[0204]
因此，如本文所述(例如，在本文所述的任何实施方案中，包括通过实施例，和/或以本文所述的任何形式，例如以盐形式或游离形式等)的本发明的化合物表现出有价值的药理学性质，例如对nlrp3炎性小体路径的nlrp3抑制性质，例如如本文所提供的体外测试所示，并且因此被指示用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物。本发明的化合物可用于治疗选自炎性小体相关疾病/病症、免疫疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或自身炎性疾病的适应症，例如治疗其中nlrp3信号传导促成病理、和/或症状、和/或进展，并且其可响应于nlrp3抑制并且可根据本文所述的任何方法/用途(例如通过使用或施用本发明的化合物)来治疗或预防的疾病、病症或病状，并且因此在一个实施方案中，此类适应症可包括：
[0205]
i.炎症，包括由于炎性病症(例如自身炎性疾病)而引起的炎症、作为非炎性病症的症状而引起的炎症、由于感染而引起的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症。可治疗或预防的炎症的示例包括与以下疾病相关或由以下疾病引起的炎症反应：
[0206]
a.皮肤病状，诸如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒斑、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、变应性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、红斑或脱发；
[0207]
b.关节病状，诸如骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人型斯蒂尔病(adult-onset still's disease)、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、晶体诱发的关节病(例如假痛风、痛风)或血清阴性脊椎关节病变(例如强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎或莱特氏病(reiter's disease))；
[0208]
c.肌肉病状，诸如多发性肌炎或重症肌无力；
[0209]
d.胃肠道病状，诸如炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、抗磷脂综合征或可能对肠道有远程影响的食物相关过敏反应(例如，偏头疼、鼻炎或湿疹)；
[0210]
e.呼吸系统病状，诸如慢性阻塞性肺部疾病(copd)、哮喘(包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或尘埃性哮喘，并且特别是慢性哮喘或顽固性哮喘，诸如迟发性哮喘和气道高反应性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎(rhinitis pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性
disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(aps)、抗合成酶综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、克罗恩病、1型糖尿病(t1d)、古德帕斯丘综合征(goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征(guillain-barre syndrome)(gbs)、桥本氏病(hashimoto's disease)、特发性血小板减少性紫癜、川崎病(kawasaki's disease)、红斑狼疮(包括系统性红斑狼疮(sle))、多发性硬化症(ms)(包括原发进展型多发性硬化症(ppms)、继发进展型多发性硬化症(spms)和复发缓解型多发性硬化症(rrms))、重症肌无力、斜视性眼阵挛肌阵挛综合征(oms)、视神经炎、奥德甲状腺炎(ord's thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎(ra)、牛皮癣关节炎、幼年特发性关节炎或斯蒂尔病、难治性痛风性关节炎、莱特尔综合征(reiter's syndrome)、舍格伦综合征、系统性硬化症(系统性结缔组织病症)、大动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、韦格纳肉芽肿病、普秃、信念病(beliefs disease)、恰加斯病(chagas'disease)、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎(hs)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、施尼茨勒综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征(blau syndrome)、巨细胞性动脉炎、白癜风或外阴痛；
[0227]
iv.癌症，包括肺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌(nsclc)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis)(lch)、骨髓增殖性肿瘤(mpn)、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征(mos)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病(all)和急性髓细胞性白血病(aml)、早幼粒细胞白血病(apml或apl))、肾上腺癌、肛门癌、基底细胞癌和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑部和脊髓肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤文家族肿瘤(ewing family of tumours)、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤(gastrointestinal carcinoid tumours)、胃肠道间质瘤(gist)、妊娠滋养细胞病、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、卡波西肉瘤(kaposi sarcoma)、肾癌、喉癌和下咽癌、肝癌、肺类癌瘤、淋巴瘤(包括皮肤t细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑素瘤皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌(merkel cell skin cancer)、多发性骨髓瘤、鼻腔癌和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括未分化甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)和维尔姆斯瘤(wilms tumour)；
[0228]
v.感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)、甲病毒(诸如基孔肯亚病毒(chikungunya)和罗斯河病毒(ross river virus))、黄病毒(诸如登革病毒(dengue virus)和寨卡病毒(zika virus))、疱疹病毒(诸如埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和kshv)、痘病毒(诸如痘苗病毒(改良的痘苗病毒安卡拉(ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(诸如腺病毒5)、乳头状瘤病毒或sars-cov-2)、细菌感染(例如来自金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)、炭疽杆菌(bacillus anthracis)、百日咳杆菌(bordetella pertussis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(corynebacterium diphtheriae)、破伤风
杆菌(clostridium tetani)、肉毒杆菌(clostridium botulinum)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)、单核细胞增多性李斯特菌(listeria monocytogenes)、流感嗜血杆菌(hemophilus influenzae)、多杀性巴氏杆菌(pasteurella multicida)、痢疾志贺菌(shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)、肺炎支原体、人型支原体(mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟菌(neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次体(rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌(legionella pneumophila)、肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes)、梅毒螺旋体(treponema pallidum)、沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(vibrio cholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)或鼠疫耶尔森菌(yersinia pestis))、真菌感染(例如来自念珠菌属(candida)或曲霉属(aspergillus)物种)、原生动物感染(例如来自疟原虫(plasmodium)、巴贝虫(babesia)、贾第鞭毛虫(giardia)、内变形虫(entamoeba)、利什曼原虫(leishmania)或锥体虫(trypanosomes))、蠕虫感染(例如来自血吸虫(schistosoma)、蛔虫、绦虫或吸虫)和朊病毒感染；
[0229]
vi.中枢神经系统疾病，诸如帕金森氏病、阿尔茨海默病、痴呆、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、颅内动脉瘤、外伤性脑损伤、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症；
[0230]
vii.代谢疾病，诸如2型糖尿病(t2d)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风和假性痛风；
[0231]
viii.心血管疾病，诸如高血压、局部缺血、再灌注损伤(包括ml后的局部缺血再灌注损伤)、卒中(包括局部缺血卒中)、短暂性脑缺血发作、心肌梗死(包括复发性心肌梗死)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭和射血分数正常性心力衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)、心血管风险降低(cvrr)和心包炎(包括德勒斯勒综合症(dressler's syndrome))；
[0232]
ix.呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘如过敏性哮喘和类固醇抵抗性哮喘、石棉沉着病、硅肺病、纳米颗粒诱导的炎症、囊性纤维化和特发性肺纤维化；
[0233]
x.肝脏疾病，包括非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)，包括晚期纤维化f3期和f4期、酒精性脂肪肝病(afld)和酒精性脂肪性肝炎(ash)；
[0234]
xi.肾脏疾病，包括急性肾病、高草酸尿症、慢性肾病、草酸盐肾病、肾钙盐沉着症、肾小球性肾炎和糖尿病性肾病；
[0235]
xii.眼部疾病，包括眼上皮、年龄相关性黄斑变性(amo)(干和湿)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病、视神经损伤、干眼症和青光眼的那些疾病；
[0236]
xiii.皮肤病，包括皮炎如接触性皮炎和特应性皮炎、接触性超敏反应、晒斑、皮肤病变、化脓性汗腺炎(hs)、其他引起囊肿的皮肤病和聚合性痤疮；
[0237]
xiv.淋巴病状，诸如淋巴管炎和卡斯尔曼病；
[0238]
xv.心理障碍，诸如抑郁症和心理压力；
[0239]
xvi.移植物抗宿主病；
[0240]
xvii.骨病，包括骨质疏松症、骨硬化病；
[0241]
xviii.血液病，包括镰状细胞病；
[0242]
xix异常性疼痛，包括机械异常性疼痛；以及
[0243]
xx.已确定个体携带nlrp3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
[0244]
更具体地，本发明的化合物可用于治疗选自以下的适应症：炎性小体相关疾病/病症、免疫疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或自身炎性疾病，例如，自身炎性发热综合征(例如，隐热蛋白相关周期综合征)、镰状细胞病、系统性红斑狼疮(sle)、肝脏相关疾病/病症(例如慢性肝脏疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝脏疾病)、炎性关节炎相关病症(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病(例如急性、慢性)、肾相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型和ii型糖尿病和相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关的炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病)、心血管/代谢疾病/病症(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病和相关并发症、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭)、炎性皮肤病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关性黄斑变性和癌症相关疾病/病症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎性发热综合征(例如caps)、镰状细胞病、i型/ii型糖尿病和相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着)、慢性肝脏疾病、nash、神经炎症相关病症(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成以及癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化)。
[0245]
特别地，本发明的化合物可用于治疗选自以下的病症或病症：自身炎性发热综合征(例如caps)、镰状细胞病、i型/ii型糖尿病和相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着)、慢性肝脏疾病、nash、神经炎症相关病症(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成以及癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化)。因此，作为另外的方面，本发明提供了本发明的化合物(因此，包括如本文的任何实施方案/形式/实施例所定义的化合物)在治疗中的用途。在另外的实施方案中，该治疗选自可通过抑制nlrp3炎性小体来治疗的疾病。在另一个实施方案中，该疾病如本文任何列表中所定义。因此，提供了本文所述的本发明的任何一种化合物(包括任何实施方案/形式/实施例)，该化合物在治疗本文所述(例如，如前述列表中所述)的任何疾病或病症中使用。
[0246]
药物组合物和组合
[0247]
在一个实施方案中，本发明还涉及包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的本发明的化合物的组合物。本发明的化合物可被配制成各种药物形式以用于施用目的。作为合适的组合物，可以列举通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的任选为盐形式的有效量的特定化合物与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式组合，该载体可根据施用所需的制剂形式采取多种形式。这些药物组合物合乎需要地为特别适于口服施用或通过肠胃外注射施用的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，
可采用任何常用药物介质，例如水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可采用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体将通常至少大部分包括无菌水，但也可包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括打算在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。
[0248]
在一个实施方案中，并根据施用模式，药物组合物将优选地包含0.05重量％至99重量％，更优选地0.1重量％至70重量％，甚至更优选地0.1重量％至50重量％的活性成分，以及1重量％至99.95重量％，更优选地30重量％至99.9重量％，甚至更优选地50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。
[0249]
药物组合物可另外含有本领域已知的各种其他成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
[0250]
尤其有利的是将上述药物组合物配制成便于施用和剂量均匀的单位剂型。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的活性成分，其经计算为与所需的药物载体相结合产生期望的治疗效果。此类单位剂型的示例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、干胶片、栓剂、可注射溶液或悬浮剂等、以及它们分开的多倍剂型。
[0251]
当然，根据本发明的化合物的日剂量将随所用的化合物、施用方式、所需的治疗和所指出的分枝杆菌疾病而变化。然而，一般来讲，当本发明的化合物以不超过1克，例如10mg/kg至50mg/kg体重范围内的日剂量施用时，将获得令人满意的结果。
[0252]
在一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物和另一种治疗剂(包括一种或多种治疗剂)的组合。在另外的实施方案中，提供了这样的组合，其中另一种治疗剂选自(并且在存在多于一种治疗剂的情况下，各自独立地选自)：法尼酯x受体(fxr)激动剂；抗脂肪变性药物；抗纤维化药物；jak抑制剂；检查点抑制剂，包括抗pd1抑制剂、抗lag-3抑制剂、抗tim-3抑制剂或抗pol 1抑制剂；化学疗法、放射治疗和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢药物和软骨再生疗法；阻断il-17；补体抑制剂；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(bruton's tyrosine kinase inhibitors)(btk抑制剂)；toll样受体抑制剂(tlr7/8抑制剂)；car-t疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯a4水解酶(ltah4)抑制剂；sglt2抑制剂；132-激动剂；抗炎剂；非甾体类抗炎药(“nsaid”)；乙酰水杨酸药物(asa)，包括阿司匹林(aspirin)；对乙酰氨基酚；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；或动脉粥样硬化治疗。在另外的实施方案中，还提供了如本文关于本发明的化合物所述使用的此类组合，该组合例如在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病/病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中，或治疗与nlrp3活性(包括nlrp3炎性小体活性)相关的疾病或病症(包括抑制nlrp3炎性小体活性)中使用，并且在这方面，本文提及的具体疾病/病症同样适用于此处。还可提供如本文关于本发明的化合物所述的方法，但其中该方法包括施用治疗有效量的此类组合(并且，在一个实施方案中，此类方法可用于治疗在抑制nlrp3炎性小体活性的上下文中提及的疾病或病症)。本文提及的组合可在单一制剂中，或者它们可在分开的制剂中配制，使得它们可同时、分开或相继施用。因此，在一个实施方案中，本发明
还涉及作为组合制剂用于同时、分开或相继在治疗与抑制nlrp3炎性小体活性相关的疾病或病症(并且其中所述疾病或病症可以是本文所述的那些中的任一者)中使用的组合产品，该组合产品含有(a)根据本文所述的任一实施方案的根据本发明的化合物，和(b)一种或多种其他治疗剂(其中此类治疗剂如本文所述)，例如，在一个实施方案中，所述组合可以是成套的试剂盒。此类组合可称为“药物组合”。作为组合的组分的本发明的化合物的施用途径可与它所组合的一种或多种其他治疗剂相同或不同。其他治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当与本发明的化合物组合施用于患者时，其具有治疗活性或增强治疗活性。
[0253]
当以组合形式给药时，(a)根据本发明的化合物与(b)其他治疗剂的重量比可由本领域技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及确切剂量和施用频率取决于根据本发明的具体化合物和所使用的其他抗菌剂、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况、施用方式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。本发明的化合物与另一种抗菌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别地1/5至5/1，甚至更特别地1/3至3/1的范围内。
[0254]
对于约50kg-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以是约1mg-1000mg活性成分，或约1mg-500mg、或约1mg-250mg、或约1mg-150mg、或约1mg-100mg、或约1mg-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或它们的组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或它们的严重程度。具有普通技术的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
[0255]
有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或分离的器官、组织及它们的制剂，可在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可在体外以溶液(例如，水性溶液)的形式施用，以及在体内例如以悬浮液形式或水性溶液形式肠内、胃肠外、有利地静脉内施用。体外剂量可在约10-3
摩尔浓度和10-9
摩尔浓度之间变化。体内治疗有效量可根据施用途径在约0.1mg/kg-500mg/kg之间或约1mg/kg-100mg/kg之间变化。
[0256]
如本文所用，术语“药物组合物”是指其形式适用于口服或肠胃外施用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
[0257]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(参见例如remington the science and practice ofpharmacy，第22版pharmaceutical press,2013，第1049-1070页)。
[0258]
如本文所用，术语“受试者”是指例如是或已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
[0259]
如本文所用，术语“治疗有效量”意指本发明的化合物(在适用的情况下，包括形式、组合物、包含本发明的此类化合物的组合)引起受试者的生物或药效反应的量，所述反应例如降低或抑制酶或蛋白活性，或改善症状，减轻病状、减缓或延迟疾病进展，或预防疾
病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物在施用于受试者时有效地(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由nlrp3介导的、或(ii)与nlrp3活性相关的、或(iii)以nlrp3的活性(正常或异常)为特征的病状、或病症或疾病；或(2)降低或抑制nlrp3的活性；或(3)降低或抑制nlrp3的表达的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物在施用于细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分降低或抑制nlrp3的活性；或至少部分降低或抑制nlrp3的表达的量。
[0260]
如本文所用，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指给定的病状、症状或病症或疾病的减少或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。具体地，抑制nlrp3或抑制nlrp3炎性小体路径包括降低nlrp3或nlrp3炎性小体路径诱导il-1和/或il-18产生的能力。这可通过包括但不限于灭活、去稳定和/或改变nlrp3分布的机制来实现。
[0261]
如本文所用，术语“nlrp3”意在包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源nlrp分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种以及它们的活性片段。
[0262]
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症是指减轻或改善疾病或病症(即，减缓或阻止疾病或其临床症状中的至少一种的发展)；或减轻或改善与疾病或病症相关的至少一种物理参数或生物标志物，包括患者可能不可辨别的那些。
[0263]
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”任何疾病或病症是指预防性治疗疾病或病症；或延迟疾病或病症的发作或进展。
[0264]
如本文所用，如果受试者将从这种治疗中在生物学上、医学上或在生活质量上获益，则此类受试者是“需要”治疗的。
[0265]“组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合，或组合施用，其中本发明的化合物和组合伙伴(例如，如下解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“活性助剂”)可同时独立地施用或在时间间隔内分开施用。单个组分可包装在试剂盒中或分开包装。组分中的一者或两者(例如散剂或液体)可在施用前重构或稀释至所需剂量。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在包括将所选组合伙伴施用于有需要的单个受试者(例如，患者)，并且意在包括其中药剂不必通过相同施用途径施用或同时施用的治疗方案。
[0266]
如本文所用，术语“药物组合”是指产生自多于一种治疗剂的混合或组合并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者的产物。如本文所用，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合，或用于组合施用的非固定组合或成套的试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可同时独立施用或在时间间隔内分开施用。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本发明的化合物和组合伙伴)以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指治疗剂(例如，本发明的化合物和组合伙伴)以分开的实体形式同时、并行或相继无特定时间限制地施用于患者，其中此类施用在患者体内提供两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。
[0267]
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗性病状或病症。此类施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，诸如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊形式。另选地，此类施用包括在多个容器中或在分开的容器(例如片
剂、胶囊剂、散剂和液体)中共同施用每种活性成分。散剂和/或液体可在施用前重构或稀释至期望的剂量。此外，此类施用还包括在大约相同的时间或者在不同的时间以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病状或病症中提供药物组合的有益效果。
[0268]
药理学、用途、组合物和组合的概述
[0269]
在一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物和药学上可接受的载体(包括一种或多种药学上可接受的载体)的药物组合物。
[0270]
在一个实施方案中，提供了根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物，所述化合物用作药物。
[0271]
在一个实施方案中，提供了根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物(和/或包含根据本文所述的任一实施方案的本发明的此类化合物的药物组合物)，所述化合物在治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症中使用；在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中使用；在抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)中使用；和/或作为nlrp3抑制剂使用。
[0272]
在一个实施方案中，提供了根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物(和/或包含根据本文所述的任一实施方案的本发明的此类化合物的药物组合物)在治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症中的用途；在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中的用途；在抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)中的用途；和/或作为nlrp3抑制剂的用途。
[0273]
在一个实施方案中，提供了根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物(和/或包含根据本文所述的任一实施方案的本发明的此类化合物的药物组合物)在制造用于以下的药物中的用途：治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症；治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症；和/或抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)。
[0274]
在一个实施方案中，提供了治疗其中nlrp3信号传导促成疾病/病症的病理、和/或症状、和/或进展的所述疾病或病症的方法，该方法包括例如向(有需要的)受试者施用治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物(和/或包含根据本文所述的任一实施方案的本发明的此类化合物的药物组合物)。在另外的实施方案中，提供了抑制(有需要的)受试者中nlrp3炎性小体活性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物(和/或包含根据本文所述的任一实施方案的本发明的此类化合物的药物组合物)。
[0275]
在本发明的所有相关实施方案中，在(例如上文)提及疾病或病症，例如其中nlrp3信号传导促成疾病/病症的病理、和/或症状、和/或进展的所述疾病或病症，或与nlrp3活性(包括nlrp3炎性小体活性)相关的疾病或病症(包括抑制nlrp3炎性小体活性)的情况下，则此类疾病可包括炎性小体相关疾病或病症、免疫疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或自身炎性疾病。在另外的实施方案中，此类疾病或病症可包括自身炎性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期综合征)、肝脏相关疾病/病症(例如慢性肝脏疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝脏疾病)、炎性关节炎相关病症(例如痛风、假性
痛风(软骨钙质沉着)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病(例如急性、慢性)、肾相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型/ii型糖尿病和相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关的炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病)、心血管/代谢疾病/病症(例如，心血管风险降低(cvrr)、高血压、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病和相关并发症、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭)、炎性皮肤病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关性黄斑变性和癌症相关疾病/病症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化)。在一个具体方面，此类疾病或病症选自自身炎性发热综合征(例如caps)、镰状细胞病、i型/ii型糖尿病和相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着)、慢性肝脏疾病、nash、神经炎症相关的病症(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成以及癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化)。在一个具体实施方案中，与抑制nlrp3炎性小体活性相关的疾病或病症选自炎性小体相关的疾病和病症、免疫疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、自身炎性疾病、自身炎性发热综合征、隐热蛋白相关周期综合征、慢性肝脏疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝脏疾病、炎性关节炎相关的病症、痛风、软骨钙质沉着、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节病、急性关节病、肾相关疾病、高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型和ii型糖尿病、肾病、视网膜病、高血压性肾病、血液透析相关的炎症、神经炎症相关的疾病、多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、心血管疾病、代谢疾病、心血管风险降低、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、急性心力衰竭、炎性皮肤病、痤疮、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关性黄斑变性、结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化。
[0276]
在一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的本发明的化合物和另一种治疗剂(包括一种或多种治疗剂)的组合。在另外的实施方案中，提供了这样的组合，其中另一种治疗剂选自(并且在存在多于一种治疗剂的情况下，各自独立地选自)：法尼酯x受体(fxr)激动剂；抗脂肪变性药物；抗纤维化药物；jak抑制剂；检查点抑制剂，包括抗pd1抑制剂、抗lag-3抑制剂、抗tim-3抑制剂或抗pol 1抑制剂；化学疗法、放射治疗和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢药物和软骨再生疗法；阻断il-17；补体抑制剂；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(bruton's tyrosine kinase inhibitors)(btk抑制剂)；toll样受体抑制剂(tlr7/8抑制剂)；car-t疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯a4水解酶(ltah4)抑制剂；sglt2抑制剂；132-激动剂；抗炎剂；非甾体类抗炎药(“nsaid”)；乙酰水杨酸药物(asa)，包括阿司匹林(aspirin)；对乙酰氨基酚；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；或动脉粥样硬化治疗。在另外的实施方案中，还提供了如本文关于本发明的化合物所述使用的此类组合，该组合例如在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病/病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中，或治疗与nlrp3活性(包括nlrp3炎性小体活性)相关的疾病或病症(包括抑制nlrp3炎性小体活性)中使用，并且在这方面，本文提及的具体疾病/病症同样适用于此处。还可提供如本文关于本发明的化合物所述的方法，但其中该方法包括施用治疗有效量的此类组合(并且，在一个实施方案中，此类方法可用于治疗在抑制nlrp3炎
性小体活性的上下文中提及的疾病或病症)。本文提及的组合可在单一制剂中，或者它们可在分开的制剂中配制，使得它们可同时、分开或相继施用。因此，在一个实施方案中，本发明还涉及作为组合制剂用于同时、分开或相继在治疗与抑制nlrp3炎性小体活性相关的疾病或病症(并且其中所述疾病或病症可以是本文所述的那些中的任一者)中使用的组合产品，该组合产品含有(a)根据本文所述的任一实施方案的根据本发明的化合物，和(b)一种或多种其他治疗剂(其中此类治疗剂如本文所述)。
[0277]
本发明的化合物(包括包含本发明的化合物的形式和组合物/组合)可具有以下优点：它们可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更低、更长效、效力更强、产生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理或化学性质，无论是在上述适应症中使用还是在其他方面中使用。
[0278]
例如，本发明的化合物可具有以下优点：它们具有良好的或改善的热力学溶解度(例如，与现有技术中已知的化合物相比；并且例如通过已知方法和/或本文所述的方法确定)。本发明的化合物可具有以下优点：它们将阻断细胞凋亡以及从细胞中释放促炎细胞因子(例如il-1β)。本发明的化合物还可具有避免副作用的优点，例如与现有技术的化合物相比，这可能是由于nlrp3抑制的选择性。本发明的化合物还可具有以下优点：它们具有良好的或改善的体内药代动力学和口服生物利用度。它们还可具有如下优点：它们具有良好或改善的体内功效。具体地，当在下文概述的测试中进行比较时(例如在实施例c和d中)，本发明的化合物也可具有优于现有技术化合物的优点。
[0279]
一般制备和分析方法
[0280]
根据本发明的化合物通常可通过一系列步骤来制备，每个步骤可以是本领域技术人员已知的或本文所述的。
[0281]
显然，在前述和随后的反应中，反应产物可从反应介质中分离，并且如果需要，根据本领域通常已知的方法如萃取、结晶和色谱法进一步纯化。进一步明显的是，可通过已知技术，特别是制备型色谱法，如制备型hplc、手性色谱法从它们的混合物中分离出以多于一种对映体形式存在的反应产物。单个非对映异构体或单个对映体也可通过超临界流体色谱法(sfc)获得。
[0282]
起始材料和中间体是可商购获得的或可根据本领域通常已知的常规反应程序制备的化合物。
[0283]
分析部分
[0284]
lc-ms(液相色谱法/质谱)
[0285]
一般程序
[0286]
高效液相色谱(hplc)测量使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。
[0287]
将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间
……
)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
[0288]
通过实验保留时间(r
t
)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[m h]

(质子化分子)和/或[m-h]-(去质子化分子)。在化合物不
可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[m nh4]

、[m hcoo]-等)。对于具有多同位素模式(br、cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
[0289]
在下文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”意指质量选择检测器，“rt”意指室温，“beh”意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“dad”意指二极管阵列检测器，“hss”意指高强度二氧化硅。
[0290]
表：lcms方法代码(流速以ml/min表示；柱温(t)以℃计；运行时间以分钟表示)。
[0291]
2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]乙烷磺酸钯(ii)，“cdcl
3”意指氘代氯仿，“mw”意指微波或分子量，“min”意指分钟，“h”意指小时，“rt”意指室温，“quant”意指定量，“n.t.”意指未测试，“cpd”意指化合物，“pocl
3”意指三氯氧磷(v)。
[0301]
对于关键中间体以及一些最终化合物，手性中心的绝对构型(指示为r和/或s)通过与已知构型的样品比较，或使用适用于确定绝对构型的分析技术，诸如vcd(振动圆二色性)或x-射线晶体学来确定。当手性中心处的绝对构型未知时，将其任意指定为r*。
[0302]
实施例
[0303]
中间体的制备
[0304]
6-异丙基-5-甲氧基哒嗪-3(2h)-酮1a的合成
[0305][0306]
将反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯[34846-90-7](20ml，1.08g/ml，186.02mmol)在无水thf(245ml)中的溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物溶液[898838-07-8](265.75ml，0.77m，204.62mmol)在40℃处泵送通过10ml盘管(每条管线2.5ml/min，2.5min停留时间)。在20℃(水浴)处，在氰化铜[544-92-3](18.33g，204.62mmol)和氯化锂[7447-41-8](17.35g，409.25mmol)在无水thf(200ml)中的溶液上方收集后续溶液。将混合物在室温处搅拌20min。在20℃处(滴液漏斗)添加异丁酰氯[79-30-1](23.32ml，223.23mmol)在无水thf(90ml)中的溶液，并将混合物在室温处搅拌30min。然后添加浓nahco3的水溶液(357ml)和8％nh3水溶液(438ml)，并将混合物用et2o萃取。将有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩(最小真空：150mbar)，得到溶液。
[0307]
将该溶液用etoh(288ml)吸收并添加氢氧化肼[7803-57-8](55.64ml，744.09mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌1h。将混合物真空浓缩并用dcm吸收。然后用1m hcl(ph＝2)酸化。将固体通过硅藻土垫滤出，并将有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(etoac/dcm 0/100至100/0)纯化。收集所需级分并浓缩。将固体用etoh洗涤并干燥，得到呈白色固体的6-异丙基-5-甲氧基哒嗪-3(2h)-酮1a(16.37g，52％)。
[0308]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ1.19(d,j＝6.8hz,6h),3.13(hept,j＝6.8hz,1h),3.83(s,3h),6.10(s,1h),10.70(s,1h)。
[0309]
2-(3-异丙基-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸乙酯1b的合成
[0310][0311]
在室温处，将溴乙酸乙酯[105-36-2](10.5ml，92.80mmol)添加到6-异丙基-5-甲氧基哒嗪-3(2h)-酮1a(14.32g，85.14mmol)和cs2co3[534-17-8](41.61g，127.71mmol)在acn(116ml)和dmf(55ml)的搅拌悬浮液中。将反应混合物在金属反应器中在120℃(预热的
油浴)处搅拌30min。将粗产物通过硅藻土过滤并用etoac洗涤。蒸发滤液溶剂并将残余物通过快速柱色谱法(etoac/庚烷0/100至100/0)纯化。收集所需级分并真空浓缩，得到呈油状物的2-(3-异丙基-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸乙酯2a(20.82g，95％)，其在静置时沉淀为白色固体。
[0312]1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.18(d,j＝6.8hz,6h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),3.12(hept,j＝6.9hz,1h),3.82(s,3h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),4.80(s,2h),6.12(s,1h)
[0313]
2-(4-氯-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸乙酯1c的合成
[0314][0315]
将2-(3-异丙基-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸乙酯1b(19.2g，75.51mmol)放入几个密封小瓶(12
×
1600mg)中，并用氮气吹扫并填充三次。添加无水acn(168ml，12
×
14ml)并将固体溶解。添加磷酰氯(14.04ml，12
×
1.17ml，151.01mmol)并在微波辐射下将混合物在160℃处加热20min。合并所有不同的反应物，并将过量的磷酰氯用冰水淬灭，并将混合物用etoac萃取。将有机层分离，合并，干燥(mgso4)，过滤并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(etoac/庚烷0/100至10/90)纯化。收集所需级分并真空浓缩，得到呈澄清黄色油状物的2-(4-氯-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸乙酯1c(14.95g，76％)。
[0316]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.23(d,j＝6.8hz,6h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),3.25(hept,j＝6.7hz,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),4.83(s,2h),7.01(s,1h)。
[0317]
2-(4-氯-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸1d的合成
[0318][0319]
将lioh[1310-65-2](2.8g，116.92mmol)在水(40ml)中的溶液添加到2-(4-氯-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸酯1c(6g，23.19mmol)在1,4-二噁烷(80ml)的搅拌溶液中。将混合物在室温处搅拌2h。将混合物用2n hcl水溶液处理以达到ph 2，并然后用etoac(50ml
×
4)和thf/etoac混合物(3/7，60ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到呈黄色固体的2-(4-氯-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酸1d(5.32g，定量)。
[0320]
lcms(rt：0.47，面积％：100，mw：230.0，bpm1：231.05，方法6)
[0321]1h nmr(500mhz,dmso-d6)1.18(d,j＝6.71hz,6h)3.15-3.26(m,1h)4.72(s,2h)7.31(s,1h)；1h交换
[0322]
n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-氯-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺1e的合成
基)乙酰胺(最终化合物1)的合成
[0336][0337]
在n2下，将苯胺[62-53-3](10μl，0.11mmol)添加到1e(30mg，0.087mmol)、pd2(dba)3[51364-51-3](4mg，4.4μmol)、xantphos[161265-03-8](5.01mg，8.7μmol)和na2co3(20mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和dmf(0.05ml)的混合物的搅拌悬浮液中。在微波辐射下将混合物在175℃处搅拌20min。将粗混合物通过硅藻土过滤并用etoac洗涤。真空浓缩溶剂，并将粗产物通过rp hplc(固定相：c18 xbridge30
×
100mm 5μm)，流动相：梯度为85％nh4hco30.25％溶液/水，15％acn至55％nh4hco30.25％溶液/水，45％acn)纯化，得到呈灰白色固体的2-(4-苯胺基-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基)-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物1)(10.7mg，31％)。
[0338]
使用类似的反应条件，使用合适的试剂获得另外的类似物。
[0339][0340]
实施例a2
[0341]
2-(3-异丙基-6-氧代-4-吡咯烷-1-基-哒嗪-1-基)-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物5)的合成
[0342][0343]
将dipea[7087-68-5](80μl，0.5mmol)添加到1e(67.6mg，0.16mmol)和吡咯烷[123-75-1](19.4μl，0.2mmol)在acn(1ml)的搅拌混合物中。在微波辐射下将混合物在150℃处搅拌15min。然后添加浓na2co3(1.5ml)，并将混合物用dcm萃取。将有机层分离，干燥
(na2so4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物用etoac研磨，得到呈灰白色固体的2-(3-异丙基-6-氧代-4-吡咯烷-1-基-哒嗪-1-基)-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物5)(34mg，57％)。
[0344]
使用类似的反应条件，使用合适的试剂获得另外的类似物。
[0345]
[0346]
[0347][0348]
实施例a3
[0349]
2-[4-(环丙基甲基氨基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物29)和2-[4-(二甲基氨基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物30)的合成
[0350][0351]
将dipea[7087-68-5](56μl，0.35mmol)添加到1e(40mg，0.12mmol)和环丙烷甲胺[2516-47-4](16μl，0.18mmol)在acn(1.5ml)和dmf(0.5ml)的搅拌悬浮液中。在微波辐射下
将混合物在150℃处搅拌15min。然后，添加另外的环丙烷甲胺[2516-47-4](50μl，0.58mmol)和dmf(0.5ml)，并在微波辐射下将混合物在150℃处搅拌20min，并在100℃处搅拌18h。然后，将混合物用10％na2co3水溶液和dcm稀释，并通过相分离器分离有机相。将有机层真空蒸发并将粗产物通过rp hplc(固定相：c18 xbridge 30
×
100mm 5μm)，流动相：梯度为70％nh4hco30.25％溶液/水，30％acn至35％nh4hco30.25％溶液/水，65％acn)纯化，得到呈灰白色固体的2-[4-(环丙基甲基氨基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物29)(13.2mg，30％)和2-[4-(二甲基氨基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酰胺(最终化合物30)(7.4mg，18％)。
[0352]
实施例a4
[0353]
n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-((3,3-二甲基环丁基)氨基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺(最终化合物31)的合成
[0354][0355]
向小瓶中装入1e(30mg，86.51μmol)、nmm(52.503mg，0.519mmol)和3,3-二甲基环丁-1-胺[123788-48-7](34.32mg，0.35mmol)的acn溶液(0.1ml)和dmi溶液(0.4ml)。将混合物加热至120℃持续72小时。将内容物冷却至室温并将溶剂和挥发物蒸馏至干。将残余物溶解在meoh/dmso/碳酸氢铵(2.5ml)中，过滤并通过rp hplc纯化，得到n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-((3,3-二甲基环丁基)氨基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺(最终化合物31)(5.46mg，15％产率)。
[0356]
使用类似的反应条件，使用合适的试剂获得另外的类似物。
[0357][0358]
实施例a5
[0359]
n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺(最终化合物38)的合成
[0360][0361]
将6-环丙基吡啶-2-胺[857292-66-1](17.41mg，0.13mmol)添加到手套箱中的小瓶中，并且添加来自含储备溶液的脱气二噁烷(0.5ml的0.17m储备溶液，0.087mmol，1当量)的支架1e。接着添加来自含储备溶液的二噁烷(0.1ml的0.087m储备溶液，0.15当量)的xantphospdg4[1621274-19-8]。添加呈固体的碳酸铯(112.748mg，0.346mmol)。将小瓶在转
ipent(6.866mg，0.00865mmol，0.1当量)。添加呈固体的磷酸三钾(73.454mg，0.346mmol，4当量)。将小瓶在转鼓搅拌器上在120℃处加热64h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(2ml)稀释，并添加dmt清除剂(5当量)并搅拌1h。通过过滤去除清除剂，并在真空下去除溶剂。将干物质重新溶解于dmso(3ml)中，并通过制备型hplc(固定相：rp xbridge制备型c18obd-10μm，30
×
150mm，流动相：0.25％nh4hco3溶液/水、ch3cn或meoh)进行纯化，得到n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-(苯并[d]异噁唑-5-基氨基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺(最终化合物41)(14.4mg，37％产率)。
[0372]
使用类似的反应条件，使用合适的试剂获得另外的类似物。
[0373][0374]
实施例a8
[0375]
n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(3-异丙基-6-氧代-4-(哌啶-1-基)哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺(最终化合物45)的合成
[0376][0377]
向8ml小瓶中装入1e(30mg，86.51μmol)、dipea[7087-68-5](42μl，0.8g/ml，0.26mmol)和哌啶[110-89-4](11.05mg，1.5当量，0.13mmol)在作为溶剂的acn溶液(2ml)中的收集物。将混合物温热至120℃持续72小时。将内容物冷却至室温并将溶剂和挥发物蒸馏至干。将相应的残余物溶解在meoh/dmso/碳酸氢铵(2.5ml)中，过滤并通过rp hplc(固定相：c18 xbridge 30
×
100mm 5μm，流动相：nh4hco30.25％溶液/水和ch3cn)纯化，得到n-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(3-异丙基-6-氧代-4-(哌啶-1-基)哒嗪-1(6h)-基)乙酰胺(最终化合物45)(24.6mg，产率72％)。
[0378]
使用类似的反应条件，使用合适的试剂获得另外的类似物。
[0379]
[0380]
[0381][0382]
特征数据-lc-ms
[0383]
[0384]
[0385]
[0386][0387]
特征数据-化合物 nmr
[0388]
这在下表中描述：
[0389]
[0390]
[0391][0392]
实施例b-药物组合物
[0393]
使本发明的化合物(例如，实施例的化合物)与药学上可接受的载体结合，从而提供包含此类活性化合物的药物组合物。在用于制备药物组合物的过程中，将治疗有效量的本发明的化合物(例如实施例的化合物)与药学上可接受的载体紧密混合。
[0394]
实施例c-生物实施例
[0395]
根据本发明的化合物的活性可通过体外方法来评估。本发明的化合物表现出有价值的药理学性质，例如易受抑制nlrp3活性影响的性质，例如如以下测试所示，并因此适用于与nlrp3炎性小体活性相关的治疗。
[0396]
pbmc测定
[0397]
从健康个体收集外周静脉血，并通过ficoll-histopaque(sigma-aldrich，a0561)密度梯度离心法从血液中分离人外周血单核细胞(pbmc)。分离后，将pbmc储存在液氮中以备后用。在解冻时，在生长培养基(补充有10％胎牛血清、1％pen-strep和1％l-谷氨酰胺的rpmi培养基)中测定pbmc细胞活力。将化合物在dmso中以1:3系列稀释度点样，并在96孔板(falcon，353072)中的30μl培养基中稀释至最终浓度。以每孔7.5
×
104个细胞的密度添加pbmc，并在37℃处在5％co2培养箱中温育30min。通过添加100ng/ml lps(最终浓度，invivogen，tlrl-smlps)持续6小时进行lps刺激，随后收集细胞上清液并根据制造商指南(msd，k151a0h)经由msd技术分析il-1β(μm)和tnf细胞因子水平(μm)。
[0398]
获得了关于本发明/实施例的化合物的ic
50
和ac
50
值(对于il-1β)以及ec
50
和ac
50
值(tnf)，并且ac
50
值描述于下表中：
[0399]
[0400][0401]
实施例d-进一步测试
[0402]
本发明的一种或多种化合物(包括最终实施例的化合物)在许多其他方法中进行测试，以评估渗透性、稳定性(包括代谢稳定性和血液稳定性)和溶解性以及其他性质。
[0403]
渗透性测试
[0404]
使用用mdr1稳定转导的mdck细胞来测试体外被动渗透性和作为p-糖蛋白(p-gp)的转运底物的能力(这可在提供adme、pk服务的商业组织，例如cyprotex中进行)。渗透性实验以单一浓度(5μm)在跨膜系统(transwell system)中一式两份地进行并温育120min。测量在存在和不存在p-gp抑制剂gf120918的情况下的顶端至基底外侧(atob)转运和在不存在p-gp抑制剂的情况下的基底外侧至顶端(btoa)转运，并计算测试化合物的渗透速率(表观渗透性)(p
app
×
10-6cm
/sec)。
[0405]
在肝微粒体中的代谢稳定性测试
[0406]
通过使用来自人和临床前物种的在37℃处与1μm测试化合物一起温育长达60分钟的肝微粒体(0.5mg/ml蛋白质)来测试测试化合物的代谢稳定性(这可在提供adme、pk服务的商业组织例如cyprotex处进行)。
[0407]
体外代谢半衰期(t
1/2
)是使用对数线性回归的斜率由剩余的母体化合物百分比对时间关系(κ)计算的，
[0408]
t
1/2
＝-ln(2)/κ。
[0409]
使用下式计算体外固有清除率(cl
int
)(ml/min/mg微粒体蛋白)：
[0410][0411]
其中：v
inc
＝温育体积，
[0412]wmicprot,inc
＝温育时微粒体蛋白的重量。
[0413]
在肝细胞中的代谢稳定性测试
[0414]
使用来自人类和临床前物种的在37℃处与1μm测试化合物一起温育长达120分钟的肝脏肝细胞(1milj个细胞)来测试测试化合物的代谢稳定性。
[0415]
体外代谢半衰期(t
1/2
)是使用对数线性回归的斜率由剩余的母体化合物百分比对时间关系(κ)计算的，t
1/2
＝-ln(2)/κ。
[0416]
使用下式计算体外固有清除率(cl
int
)(μl/min/百万个细胞)：
[0417][0418]
其中：v
inc
＝温育体积，
[0419]
#细胞
inc
＝培养时的细胞数(
×
106)
[0420]
溶解度测试
[0421]
一式三份地进行测试/测定，并且使用tecan fluent进行半自动化以用于所有液体，一般步骤如下：
[0422]-将20μl的10mm储备溶液分配在500μl 96孔板中
[0423]-蒸发dmso(genevac)
[0424]-添加搅拌棒和400μl缓冲液/生物相关介质
[0425]-将溶液搅拌72h(ph2和ph7)或24h(fassif和fessif)
[0426]-过滤溶液
[0427]-使用三点校正曲线，通过uplc/uv定量滤液
[0428]
lc条件是：
[0429]-waters acquity uplc
[0430]-流动相a：0.1％甲酸/h2o，b：0.1％甲酸/ch3cn
[0431]-柱：waters hss t31.8μm 2.1
×
50mm
[0432]-柱温：55℃
[0433]-进样体积：2μl
[0434]-流速：0.6ml/min
[0435]-uv波长：250_350nm
[0436]-梯度：0min：0％b，0.3min：5％b，1.8min：95％b，2.6min：95％b
[0437]
血液稳定性测定
[0438]
将本发明/实施例的化合物以一定浓度掺入来自约定的临床前物种的血浆或血液中；然后在预定的时间和条件下(37℃、0℃(冰)或室温)温育后，可使用lcms/ms测定血液或血浆基质中测试化合物的浓度。