剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂及其制备方法与应用
技术领域
1.本发明涉及宫颈癌技术领域，具体为剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
2.宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。据世界卫生组织统计，每年宫颈癌新发病例中约有一半的患者死亡。宫颈癌的发生大多与人乳头瘤病毒(humanpapillomavirua，hpv)持续感染相关，且宫颈癌的发病呈现低龄化的趋势，据统计，全世界每年新发宫颈癌病例达50万例。目前接种hpv疫苗是预防宫颈癌最重要的手段，手术切除是有效治疗的的手段。
3.目前临床对hpv感染及其引起的上皮病变(癌前病变)的管理和治疗手段为：筛查、阶段性观察、达到手术指征的型锥切手术。冷刀锥切术：包括病变在内的子宫颈外口、鳞柱交接部及子宫颈管内组织的子宫颈切除性治疗。其不足是需要住院、麻醉、手术时间较长；术后出血较多、宫颈可有狭窄、粘连和机能不全等并发症。leep：也称宫颈转化区大环切除术。其不足处主要为标本边缘的热损伤可能会影响组织学诊断。
4.现有治疗技术和方法的不足：尚无明确有效的治疗药物；明确有效的治疗方法有限；手术方案创伤性大，因此，亟需一种治疗宫颈鳞状上皮hpv感染及癌变的制剂来解决上述问题。
技术实现要素：
5.鉴于现有技术中所存在的问题，本发明公开了剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂，采用的技术方案是，包括强酸药物a、药物b和药物c。
6.作为本发明的一种优选技术方案，所述强酸药物a采用水杨酸、醋酸、果酸、植酸、三氯醋酸、一氯醋酸、乳酸、甘醇酸、苯酚中的一种。
7.作为本发明的一种优选技术方案，所述强酸药物a采用10％-30％水杨酸
8.作为本发明的一种优选技术方案，所述药物b采用西多福韦、铂类化学药物、吲哚美辛、牛黄罗定、肼苯哒嗪、dna多聚酶抑制剂类、破坏dna结构和功能的药物、影响蛋白质合成的药物、嵌入dna类、抗嘌呤类、抗嘧啶类、甘氨酸还原酶抑制剂类中的一种。
9.进一步的，药物b，可采用化学药物如：西多福韦、铂类化学药物、吲哚美辛、牛黄罗定、肼苯哒嗪等；以及抗嘌呤类、抗嘧啶类、抗叶酸类、甘氨酸还原酶抑制剂类(羟基脲等)、dna多聚酶抑制剂类(阿糖胞苷等)、破坏dna结构和功能的药物(烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博来霉素、鬼臼毒素等)、影响蛋白质合成的药物(紫杉醇、长春碱类等)、嵌入dna类如柔红霉素/阿霉素等；中药或中药植物提取物及其他生物制剂等，如：硅酮、黄酮、莪术提取物、蜈蚣素、大戟苷。
10.作为本发明的一种优选技术方案，所述药物b采用20μg/cm
2-100μg/cm2的顺铂。
11.作为本发明的一种优选技术方案，所述药物c采用戊二醛。
12.作为本发明的一种优选技术方案，还包括赋形剂，所述赋形剂采用0.9％氯化钠溶液。
13.作为本发明的一种优选技术方案，还包括辅料，所述辅料采用甘油。
14.作为本发明的一种优选技术方案，本制剂可制备成凝胶剂、膏剂、搽剂或水剂。
15.剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂在治疗鳞状上皮hpv感染或病变中的应用。
16.制备剥脱术治疗hpv感染或病变制剂的方法，包括以下步骤：步骤1，200μg顺铂与18mg氯化钠、200ml的75％乙醇溶液混匀，得到混合溶液a，备用；步骤2，50mg水杨酸加入溶液a混匀，得到混合溶液b，备用；步骤3，将混合溶液b与4g戊二醛、8-12g甘油混匀，即可获得剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂。
17.本发明的有益效果：本发明中强酸药物a可破坏溶解角质细胞，强酸药物a来剥脱受病毒感染的浅表皮肤黏膜，剥脱面积可大于受感染区，可彻底去除被病毒感染的上皮以及病变上皮，因此可极大确保治疗效果，避免病毒和病变细胞残留，避免复发。
18.进一步的，本发明采用明确抗hpv癌变的药物b，具有明确的抗肿瘤细胞抗癌细胞的作用，通过强酸溶解上皮角质屏障，可极大突破上皮角质层保护屏障，进入上皮各层，并直达基底层，在剥脱浅表皮肤黏膜的同时使肿瘤细胞、癌细胞同步调亡，极大减少肿瘤细胞、癌细胞的残留，同时极大避免在剥脱过程中存在活性病变细胞影响其他正常部位上皮的现象。
19.进一步的，本发明采用具有明确破坏和灭活病毒颗粒的药物c，通过强酸溶解上皮角质屏障，可极大突破上皮角质层保护屏障，进入上皮各层，并直达基底层，在剥脱浅表皮肤黏膜的同时灭活上皮中游离的和隐匿与宿主细胞内潜伏态的病毒，极大减少活性病毒颗粒的残留。同时极大避免在剥脱过程中存在活性病毒影响其他正常部位上皮的现象。
附图说明
20.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
21.图1为本发明制剂及其技术方案示意图。
具体实施方式
22.实施例1
23.如图1所示，本发明公开了一种治疗宫颈鳞状上皮hpv感染及癌变的制剂，采用的技术方案是，包括强酸药物a、药物b和药物c。
24.强酸药物a采用25％的水杨酸。
25.浅表剥脱的损伤深度为表皮基底层以上，25％水杨酸溶液调配hp4.5以下应用5min，具有溶解软化角质和剥脱上皮的作用。同时破坏上皮角质，有利于药物b和药物c的侵入，达到杀灭病变细胞和灭活病毒颗粒的作用。
26.药物b采用50μg/cm2顺铂。
27.顺铂为金属铂类络合物，属周期非特异性抗肿瘤药。具有抗瘤谱广、对乏氧细胞有效的功能。顺铂在细胞内低氯环境中可迅速解离，以水合阳离子的形式与细胞内dna结合形成链间、链内或蛋白质dna交联，从而破坏dna的结构和功能，对宫颈癌、各种鳞状上皮癌有效。同时，顺铂属周期非特异性抗肿瘤特点可能对宿主的免疫系统有刺激作用，可激发病灶部位的免疫功能。
28.顺铂可用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤及各种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤的治疗。
29.顺铂可腔内给药，即人体自然腔道给药。
30.药物c采用2％戊二醛。
31.hpv属无包膜病毒，高温消毒和2％戊二醛消毒可灭活hpv病毒。
32.赋形剂和辅料分别采用0.9％氯化钠溶液和甘油。
33.顺铂易溶于dmso，略溶于dmf，微溶于水，不溶于乙醇。顺铂在水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解成剧毒低聚物，但是低聚物在0.9％氯化钠中会迅速转化为顺铂，因此临床上没有中毒风险。
34.剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂在治疗鳞状上皮hpv感染或病变中的应用。
35.制备剥脱术治疗hpv感染或病变制剂的方法，包括以下步骤：步骤1，200μg顺铂与18mg氯化钠、200ml的75％乙醇溶液混匀，得到混合溶液a，备用；步骤2，50mg水杨酸加入溶液a混匀，得到混合溶液b，备用；步骤3，将混合溶液b与4g戊二醛、8g甘油混匀，即可获得剥脱术治疗hpv感染或病变的制剂。
36.实验数据
37.本制剂的配比：50μg/cm2顺铂、0.9％氯化钠溶液、25％水杨酸溶液、2％戊二醛、甘油。
38.纳入标准：经阴道镜检查和活检证实的18-60岁宫颈鳞状上皮内hpv感染和病变(cin1和cin2)女性。
39.排除标准：孕妇、有宫颈浸润癌或其他恶性肿瘤病史、有宫颈手术史、宫颈狭窄或其他治疗禁忌症的女性。
40.主要终点：6个月hpv转阴率、cin的完全缓解率。
41.次要终点：18个月cin的复发率。
42.统计方法：采用描述性统计、卡方检验和逻辑回归分析对数据进行分析。
43.诊断方法：阴道镜检查和活检证实cin的诊断。
44.治疗方法：治疗组采用本研究组方进行治疗，对照组给予干扰素治疗。
45.结果：共有60名女性被纳入研究，其中30名在治疗组，30名在对照组。治疗组hpv转阴率为96.67％(29/30)，显著高于对照组70.00％(21/30)。治疗组的cin完全缓解率为93.3％(28/30)，显著高于对照组66.67％(20/30)。治疗组的hpv和cin复发率为3.3％(1/30)，显著低于对照组33.34％(10/30)。
46.本研究治疗组在治疗后均获得良好的治疗效果，未涉及病情恶化进展，因此本研究中所有患者均无需进入手术切除治疗，也因此本研究无法获得具有检测意义的实体组织
标本进行上皮破坏程度的病理检测。
47.上述虽然对本发明的具体实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化，而不具备创造性的修改或变形仍在本发明的保护范围以内。