包含美洛昔康的药物组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年12月31日提交的美国临时专利申请63/133,125的优先权，其全部内容通过引用明确并入本文。
背景技术：
3.美洛昔康，其结构如下：
[0004][0005]
是一种表现出抗炎、镇痛和解热活性的非甾体抗炎(nsaid)药物。美洛昔康的作用机制可能与前列腺素合成酶(环氧化酶，cox)抑制有关，该前列腺素合成酶抑制参与花生四烯酸级联反应的初始步骤，导致前列腺素、血栓素和前列环素的形成减少。
技术实现要素：
[0006]
美洛昔康和其他一些nsaid的水溶性较差，这可能会降低生物利用度并减缓因使用它们引起的疼痛缓解。增加美洛昔康溶出度和生物利用度的一种方法是通过使用环糊精。环糊精(也称为环直链淀粉)通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精内部是疏水的，而外部是亲水的，这有助于促进分子的运输。天然存在的环糊精包括六个、七个和八个葡萄糖单元(分别为α、β和γ-环糊精)。然而，含有更多或更少葡萄糖单元的合成环糊精是可能的。在水溶液中，环糊精可以通过将药物掺入环糊精环的中心/疏水部分而与药物形成复合物(即包合物)；尽管也已知环糊精化合物以胶束型结构聚集在药物周围。环糊精的这种能力可以使得它们作为载体来增加难溶性药物的生物利用度。
[0007]
一些实施方式包括治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦。
[0008]
一些实施方式包括美洛昔康在环糊精中的包合物。
[0009]
一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：1)美洛昔康和环糊精的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0010]
一些实施方式包括口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用本文所述的剂型。
[0011]
一些实施方式包括静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者静脉内施用本文所述的剂型。
[0012]
本文公开对于环糊精和美洛昔康与碳酸氢盐的包合物的制剂及其使用方法。
[0013]
本文公开用于通过口服、肠内、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内或其他肠胃外方式将美洛昔康与环糊精递送至受试者的制剂和方法。
[0014]
还公开通过口服、肠内、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内或其他肠胃外方式向受试者递送具有美洛昔康、环糊精和碳酸氢盐的剂型来治疗疼痛和与疼痛相关的病症的方法。
[0015]
利扎曲坦和美洛昔康的组合(为方便起见在本文中称为“主题组合”)可用于治疗多种疼痛病症。
[0016]
利扎曲坦具有如下所示的结构。
[0017][0018]
一些实施方式包括用于治疗人类偏头痛的主题组合，所述主题组合包含：1)美洛昔康和环糊精的包合物，2)利扎曲坦，和3)碳酸氢盐。偏头痛可以是难治性偏头痛。人类可能有对先前治疗反应不足的病史。
[0019]
一些实施方式包括包含利扎曲坦和美洛昔康的主题组合，其与安慰剂、利扎曲坦或美洛昔康相比在对具有先前急性治疗反应不足的病史的患者的偏头痛的急性治疗中具有快速、持续、实质性和统计学上显著的功效。
[0020]
一些实施方式包括包含利扎曲坦和美洛昔康的主题组合，与利扎曲坦、美洛昔康或安慰剂相比，其需要显著更少的救援药物使用。
附图说明
[0021]
图1是实施例2中描述并包含在表6中的结果的描述。
[0022]
图2是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0023]
图3是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0024]
图4是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0025]
图5是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0026]
图6是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0027]
图7是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0028]
图8是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0029]
图9是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0030]
图10是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0031]
图11是本文所述剂型的实施方式和市售美洛昔康剂型在前24小时内不同时间点的美洛昔康血浆浓度图。
[0032]
图12是实施例6中描述的美洛昔康/利扎曲坦剂型和市售美洛昔康剂型在前24小时内不同时间点的美洛昔康血浆浓度图。
[0033]
图13是实施例6中描述的美洛昔康/利扎曲坦剂型和市售美洛昔康剂型在前12小时内不同时间点的利扎曲坦血浆浓度图。
[0034]
图14显示在实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂剂型施用后前4小时内不同时间点报告疼痛缓解的受试者百分比图。
[0035]
图14a显示了报告在1.0小时和1.5小时时美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂的疼痛减轻的受试者的百分比。
[0036]
图15显示在实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时、4小时、12小时和16小时实现无痛的受试者的百分比。
[0037]
图16a显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至24小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0038]
图16b显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至24小时实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。
[0039]
图17a显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至48小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0040]
图17b显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至48小时实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。
[0041]
图17c显示了美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂从2小时到48小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0042]
图17d显示了美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂从2小时到48小时实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。
[0043]
图18显示在实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型施用后24小时内服用救援药物的受试者的百分比。
[0044]
图19a和图19b显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，无痛并且最令人烦恼的症状得到解决的受试者的百分比。
[0045]
图20显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，随时间推移实现无痛的受试者的百分比。
[0046]
图21显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，随时间推移实现从最令人烦恼的症状中解脱出来的受试者的百分比。
[0047]
图22a和图22b显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，在第2-24小时和第2-48小时内实现无痛的受试者的百分比。
[0048]
图23显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，在第2-24小时内实现无痛的受试者的百分比。
[0049]
图24显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，服用救援药物的受试者的百分比。
[0050]
图25显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，没有功能性残疾的受试者的百分比。
[0051]
图26显示了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者来说，在第2小时时具有“极大改善”或“大有改善”的患者总体印象变化(pgi-c)的受试者的百分比。
[0052]
图27显示了对于实施例11中服用美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的受试者来说，在给药后不同时间点时经历疼痛缓解的概率。
[0053]
图28显示了对于实施例11中服用美洛昔康/利扎曲坦和和利扎曲坦的受试者来说，在给药48小时内经历疼痛复发的受试者的百分比。
具体实施方式
[0054]
本文提供了具有nsaid(例如美洛昔康)和环糊精(任选地在包合物中)和/或碳酸氢盐的剂型，以及使用该剂型的治疗方法。
[0055]
剂型可经肠给药，包括但不限于口服、舌下或直肠递送，或胃肠外给药，包括但不限于静脉内、肌肉内、鼻内或皮下递送。
[0056]
一些方法包括施用组合nsaid的产品，所述nsaid是用a)环糊精和/或b)缓冲剂配制的。在一些实施方式中，该方法包括用包含美洛昔康和环糊精和/或碳酸盐/碳酸氢盐的药物制剂治疗患者。方法实施方式还可以包括治疗患者以增加患者中的美洛昔康的生物利用度或增加美洛昔康变得生物可利用的速率。
[0057]
美洛昔康、环糊精(如sbeβcd)和碳酸氢盐(如碳酸氢钠)的组合可显著增加口服施用后美洛昔康的溶出度和吸收率，同时维持口服施用后其在哺乳动物(例如人类)中延长的血浆浓度半衰期。
[0058]
美洛昔康、环糊精(例如sbeβcd)和碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的组合可在口服施用后显著增加美洛昔康在哺乳动物(例如人类)中的口服生物利用度。
[0059]
除非另有说明，否则通过结构、名称或任何其他方式对本文化合物，例如美洛昔康或利扎曲坦的任何引用，包括药学上可接受的盐、替代固体形式，例如多晶型物、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体、氘修饰形式，或任何其他化学物质，例如前体、前药或可在如本文所述使用化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0060]
主题组合可经肠给药，包括但不限于口服、舌下或直肠递送，或肠胃外给要，包括但不限于静脉内、肌肉内、鼻内或皮下递送。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦都是口服施用。在一些实施方式中，美洛昔康是静脉内给药，而利扎曲坦是口服施用。在一些实施方式中，美洛昔康是肌肉内施用而利扎曲坦是口服施用。
[0061]
通常，施用美洛昔康和利扎曲坦的组合使得人类在相对于彼此的短时间内接受美洛昔康和利扎曲坦。例如，美洛昔康和利扎曲坦可在另一个的约2小时内、约1小时内、约30分钟内、约20分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内或约1分钟内施用。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用，出于本公开的目的，这包括在约5分钟内施用。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦以单一剂型施用。
[0062]
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”广义上包括任何种类的治疗活动，包括诊断、治愈、减轻或预防人类或其他动物的疾病，或以其他方式影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。
[0063]
剂型或主题组合可用于治疗或缓解任何类型的疼痛，包括但不限于偏头痛和其他类型的头痛、炎症性疼痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、局部疼痛、全身疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、损伤引起的疼痛、疾病(例如发烧)引起的疼痛、术后疼痛等。在一些情况下，疼痛缓解可以是姑息性的，或可以独立于疾病或病症的改善或疾病或病症的根本原因而提供疼痛缓解。例如，虽然潜在的疾病可能不会改善或可能继续发展，但患有该疾病的个体可能会经历疼痛缓解。在一些实施方式中，疼痛影响肌肉、神经、软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘、滑囊或关节。
[0064]
偏头痛是一种致残的神经系统疾病，其特征是反复发作的搏动性头部疼痛伴有恶心和对光和声音的敏感性。这种疼痛可能是中度至重度，但通常是严重的且无法活动，需要卧床休息。头痛可能影响头部的一半，本质上可能是搏动的，并且可能会持续2至72小时。相关症状可能包括恶心、呕吐和对光(畏光)、声音(畏声)或气味敏感。偏头痛可能是伴有视力紊乱。偏疼痛可以被体力活动加剧。偏头痛可能与先兆有关，先兆可能是表明头痛很快就会发生的短暂的视力紊乱。一些偏头痛患者可能没有先兆。
[0065]
在一些实施方式中，正在接受偏头痛治疗的人患有伴随偏头痛发作的异常性疼痛，例如皮肤异常性疼痛。异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)通常是非疼痛刺激(如梳头、戴眼镜、洗澡等)引起的疼痛。具有异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)的患者被认为不太可能对曲坦类药物反应良好。
[0066]
目前的治疗是不佳的，超过70％的患者报告对现有的急性治疗不满意。患者不满意的最常见原因是疼痛缓解缓慢、疼痛缓解不一致以及同一天疼痛复发。不佳的急性治疗与新发慢性偏头痛的风险显著增加有关，这可以通过改善急性治疗结果来预防。
[0067]
向患有偏头痛，例如偏头痛或先兆的急性发作的人施用主题组合，可以迅速导致偏头痛症状，例如疼痛、恶心、呕吐、畏光或畏声减轻，例如在约5分钟时或内(意为“在约5分钟时或在约5分钟内”的简写)、在约10分钟时或内、在约30分钟时或内、在约1小时时或内、在约90分钟时或内、在约2小时时或内、在约2.5小时时或内，或在约3小时时或内。在一些实施方式中，人类在约1小时时或内、在约90分钟时或内、在约2小时时或内、在约2.5小时时或内、或在约3小时时或内经历疼痛减轻或完全缓解，例如头痛或偏头痛、恶心、呕吐、畏光和/或畏声。在一些实施方式中，所经历的缓解大于在没有美洛昔康的情况下接受相同量的利扎曲坦所经历的缓解。在一些实施方式中，所经历的缓解大于在没有利扎曲坦的情况下接受相同量的美洛昔康所经历的缓解。
[0068]
主题组合可以在偏头痛最早迹象时施用，或在偏头痛最早迹象之后不久施用，例如在约1分钟内、约5分钟内、约10分钟内、约15分钟内、约20分钟内、约30分钟内，或约1小时内。在这个早期状态，疼痛可能仍然是轻微的，或者之后疼痛发展到中度或重度强度。对于一些方法，当偏头痛已经达到中度或重度强度时，可以施用主题组合。
[0069]
在一些实施方式中，将美洛昔康和利扎曲坦的组合施用于患有功能性残疾或被选择患有功能性残疾的人类偏头痛患者。在一些实施方式中，治疗导致人类偏头痛患者能够在接受治疗后24小时内恢复正常活动。
[0070]
美洛昔康和利扎曲坦的组合对于偏头痛的急性治疗可以具有独特的双重作用机制。美洛昔康是一种强效的cox-2优先非甾体抗炎药，但吸收缓慢。利扎曲坦是一种据信对偏头痛有效强效的5-ht1
b/d
受体激动剂。
[0071]
在特定时间段(例如“2小时”)观察症状的缓解或减轻是有用的，因为它允许在特定或一致的时间点评估治疗的有效性，这有助于患者之间的比较。在特定时间段内(例如“约2小时内”)观察症状的缓解或减轻是有用的，因为期望尽早出现症状的缓解或减轻，并指定缓解发生在特定的时间内设置指导，在该指导中希望出现缓解。
[0072]
对于一些方法，主题组合的施用可以实现持续至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、约8-24小时、约24小时或超过24小时的偏头痛、恶心、呕吐、畏光或畏声减轻。
[0073]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的疼痛缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后2小时所经历的疼痛缓解。
[0074]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在美洛昔康和利扎曲坦施用后24小时，人类经历的疼痛缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后24小时所经历的疼痛缓解。
[0075]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的疼痛缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后2小时所经历的疼痛缓解。
[0076]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在美洛昔康和利扎曲坦施用后24小时，人类经历的疼痛缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后24小时所经历的疼痛缓解。
[0077]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的恶心缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后2小时所经历的恶心缓解。
[0078]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的恶心缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后24小时所经历的恶心缓解。
[0079]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的恶心缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后2小时所经历得到恶心缓解。
[0080]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的恶心缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后24小时所经历的恶心缓解。
[0081]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的呕吐缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后2小时所经历的呕吐缓解。
[0082]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的呕吐缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后24小时所经历的呕吐缓解。
[0083]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的呕吐缓解大于在没有美洛
昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后2小时所经历得到呕吐缓解。
[0084]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的呕吐缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后24小时所经历的呕吐缓解。在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的畏光缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后2小时所经历的畏光缓解。
[0085]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的畏光缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后24小时所经历的畏光缓解。
[0086]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的畏光缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后2小时所经历得到畏光缓解。
[0087]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的畏光缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后24小时所经历的畏光缓解。
[0088]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的畏声缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后2小时所经历的畏声缓解。
[0089]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的畏声缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后24小时所经历的畏声缓解。
[0090]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的畏声缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后2小时所经历得到畏声缓解。
[0091]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的畏声缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后24小时所经历的畏声缓解。
[0092]
在一些实施方式中，接受主题组合的人具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史。例如，如果问该人在大多数发作的治疗2小时内他或她是否没有疼痛，并给出回答“从不”、“很少”、“不到一半的时间”或“一半以上的时间”的选项，人类回答“从不”、“很少”或“不到一半的时间”，那么人类对治疗的反应不足。类似地，如果问人类一剂药物是否通常可以缓解人类的头痛并将其保持至少24小时，并给出回答“从不”、“很少”、“不到一半的时间”或“一半以上的时间”的选项，人类回答“从不”、“很少”或“不到一半的时间”，那么人类对治疗的反应不足。
[0093]
在一些实施方式中，接受主题组合的人已表明他或她在大多数发作的治疗的2小时内“从不”没有疼痛。在一些实施方式中，接受主题组合的人已表明他或她在大多数发作的治疗的2小时内“很少”无痛。在一些实施方式中，接受主题组合的人已表明他或她在“少于一半的时间”的大多数发作的治疗2小时内没有疼痛。
[0094]
在一些实施方式中，接受主题组合的人已表明一剂药物“从不”缓解受访者的头痛并使其远离头痛至少24小时。在一些实施方式中，接受主题组合的人已表明一剂药物“很少”缓解受访者的头痛并使其远离头痛至少24小时。在一些实施方式中，接受主题组合的人已表明一剂药物缓解受试者的头痛并使其远离头痛至少24小时“不到一半的时间。
[0095]
在一些实施方式中，接受主题组合的人具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史，如通过偏头痛治疗优化问卷(mtoq-4)评估小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、1-2、2-3、3-4、4-5、5-6或6-7的总平均得分。在一些实施方式中，人在接受主题组合例如包含美洛昔康和利扎曲坦的组合之前已经使用过曲坦。
[0096]
在一些实施方式中，接受主题组合，例如包含美洛昔康和利扎曲坦的组合的人患有偏头痛，并且可以具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有丛集性头痛或其他类型的偏头痛。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有慢性每日头痛。在一些实施方式中，患有偏头痛的人每月不超过15、15-20、20-25、25-28、28-30或30-31个非偏头痛天。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有重大心血管疾病的病史。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有不受控制的高血压。
[0097]
在一些实施方式中，还可施用剂型以缓解关节炎疼痛。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎的其他体征和/或症状。关节炎的实例包括但不限于类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(少关节和多关节病程)、骨关节炎、糜烂性骨关节炎、血清阴性(非类风湿)关节炎、关节病、非关节风湿病、关节周围疾病、中轴型脊柱关节炎、短暂性髋关节骨性关节炎、椎体挤压性骨折、骨质疏松症和神经性关节病(包括夏科足)、中轴型脊柱关节炎(包括强直性脊柱炎)和sapho综合症。在其他实施方式中，关节炎疼痛可以是慢性的或急性的。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎(包括但不限于骨关节炎)的体征和/或症状。
[0098]
对于一些方法，剂型的施用可实现持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、至少约8小时、约8至约24小时或约24小时的疼痛减轻。在其他实施方式中，剂型的施用可以实现在施用剂型后在约10分钟时、在约30分钟时、在约1小时时、在约2小时时、在约3小时时、在约4小时时、在约5小时时、在约6小时时、在少于15分钟时、在少于20分钟时、在30分钟时、在少于1小时时、在少于2小时时、在少于3小时时、在约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或60分钟时或在受这些范围限制的其他时间段观察到的疼痛减轻。
[0099]
在一些实施方式中，还可以施用所述剂型以缓解神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、单神经根病、幻肢痛、坐骨神经痛、阴部神经痛和中枢痛。神经性疼痛的其他原因可能包括但不限于癌症相关疼痛、腰神经根受压、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢性多发性硬化症疼痛、hiv相关神经病变以及放疗或化疗相关的神经病。治疗的神经性疼痛可以是慢性的或急性的。
[0100]
在一些方法中，可以施用剂型以缓解炎性疼痛，包括炎性肌肉骨骼疼痛、损伤引起的疼痛、关节炎疼痛和复杂的局部疼痛综合症。在其他实施方式中，炎性疼痛可以是慢性的或急性的。
[0101]
关节炎是指可能与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎疼痛的实例包括但不限于与骨关节炎、糜烂性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、关节周围疾病、神经性关节病(包括夏科足)、中轴型脊柱关节炎
(包括强直性脊柱炎)和sapho综合症相关的疼痛。所治疗的炎性关节病可以是慢性的或急性的。
[0102]
对于一些方法，可以施用美洛昔康来缓解肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的实例可以包括但不限于背痛、腰痛(例如腰骶痛)、颈痛、感染、痉挛、肌腱炎、附睾炎、腕管综合症、关节痛、纤维肌痛、损伤引起的疼痛、通管综合症、与骨折相关的疼痛、扭伤、纤维发育不良、成骨不全、佩吉特骨病、暂时性骨质疏松症和暂时性髋关节骨质疏松症。在其他实施方式中，肌肉骨骼疼痛可以是慢性的或急性的。
[0103]
对于一些方法，剂型或主题组合的施用可实现持续至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、约8至约24小时或约24小时的疼痛减轻。在其他实施方式中，主题组合的施用可实现在施用主题组合后在约10分钟时、在约30分钟时、在约1小时时、在约2小时时、在约3小时时、在约4小时时、在约5小时时、在约6小时时、在约5分钟时或内、在约10分钟时或内、在约15分钟时或内、在约20分钟时或内、在约25分钟时或内、在约30分钟时或内、在约35分钟时或内、在约40分钟时或内、在约45分钟时或内、在约50分钟时或内、或在约60分钟时或内、在2小时或以下时、在3小时或以下时或受这些范围限制的其他时间段观察到的疼痛减轻。
[0104]
用本文所述的剂型治疗疾病或病症的人可以是任何年龄。例如，该人的年龄可以为约10岁至约90岁、约20岁至约80岁、约30岁至约75岁、约40岁至约70岁、约1岁至约16岁、约80岁至约95岁、约18岁或以上、约20岁或以上、约25岁或以上、约30岁或以上、约40岁或以上、约45岁或以上、约50岁或以上、约55岁或以上、约60岁或以上、约65岁或以上，或以这些值为界或介于这些值之间的范围内的任何其他岁龄。
[0105]
在一些实施方式中，用本文所述的剂型，例如包含美洛昔康、利扎曲坦、sbeβcd和碳酸氢盐例如碳酸氢钠的剂型治疗偏头痛的人可以是18-65岁、约18-20岁、约20-25岁、约25-30岁、约30-40岁、约40-45岁、约40-50岁、约50-60岁、约60-65岁，或以这些值为界或介于这些值之间的范围内的任何其他年龄。
[0106]
在一些实施方式中，用本文所述的剂型，例如包含美洛昔康、利扎曲坦、sbeβcd和碳酸氢盐例如碳酸氢钠的剂型治疗偏头痛的人可以是白人、黑人或非裔美国人或亚洲人。
[0107]
在一些实施方式中，用包含美洛昔康或另一种nsaid的剂型治疗疾病或病症的人患有疼痛或与疼痛相关的病症至少1天、至少一周、至少2周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月或至少1年，或以这些值为界或介于这些值之间的范围内的任何持续时间。
[0108]
在一些实施方式中，用包含美洛昔康和利扎曲坦的剂型治疗偏头痛的人已被诊断患有由ichd-3标准定义的具有或不具有先兆的偏头痛至少3个月、至少6个月、至少1年、至少2年、约1-2年、2-3年或更长，或至少1年，或以这些值为界或介于这些值之间的范围内的任何持续时间。
[0109]
在一些实施方式中，人类平均每月就有2-8次、2-3次、3-4次、4-5次、5-6次、6-7次或7-8次中度至重度偏头痛。
[0110]
与美洛昔康一起用于剂型的环糊精可以包括环糊精、环糊精衍生物和/或其盐。美洛昔康和环糊精的包合物相对于未复合的美洛昔康可能更易溶于水。环糊精可以是天然存在的环糊精(例如，α、β或γ-环糊精)或合成的环糊精。在一些实施方式中，可以使用α-环糊
精、其衍生物或盐。α-环糊精可以包括但不限于(2,3,6-三-o-乙酰基)-α-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-α-环糊精、(2,3,6-三-o-辛基)-α-环糊精、6-溴-6-脱氧-α-环糊精、6-碘-6-脱氧-α-环糊精、(6-o-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、丁基-α-环糊精、琥珀酰基-α-环糊精、(2-羟丙基)-α-环糊精或其组合。
[0111]
在一些实施方式中，可以使用β-环糊精、其衍生物或盐。β-环糊精可以包括但不限于羟丙基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、6-o-α-d-葡糖基-β-环糊精、6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精、6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精、(2,3-二-o-乙酰基-6-o-磺基)-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精(dmβcd)、三甲基-β-环糊精(tmβcd)、(2,3-二-o-甲基-6-o-磺基)-β-环糊精、(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、(2,6-二-o-乙基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-乙酰基)-β-环糊精、-(2,3,6-三-o-苯甲酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-乙基)-β-环糊精、6-碘-6-脱氧-β-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-β-环糊精、6-溴-6-脱氧-β-环糊精、单乙酰基-β-环糊精、二乙酰-β-环糊精、三乙酰-β-环糊精、(3-o-乙酰-2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、(6-o-麦芽糖基)-β-环糊精、(6-o-磺基)-β-环糊精、(6-o-t-丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-o-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰基-(2-羟丙基)-β-环糊精、(2,6-二-o-)乙基-β-环糊精、(2-羧乙基)-β-环糊精(cmeβcd)、羟乙基-β-环糊精(heβcd)、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精(hpβcd)、(3-羟丙基)-β-环糊精(3hpβcd)、(2,3-羟丙基)-β-环糊精(dhpβcd)、丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、甲硅烷基((6-o-叔丁基二甲基)-2,3,-二-o-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰基-β-环糊精、(2-羟基异丁基)-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、支链-β-环糊精或其组合。
[0112]
在其他实施方式中，β-环糊精可以是磺烷基醚环糊精、其衍生物或盐。磺烷基醚环糊精衍生物的实例可以包括但不限于磺丁基醚-β-环糊精(例如，sbeβcd、倍他环糊精(betadex)、)。在一些实施方式中，对于每个环糊精分子，sbeβcd可以具有约4-8、约5-8、约4-7、约6-7或约6.5个磺丁基醚基团。
[0113]
在一些实施方式中，可以使用γ-环糊精、其衍生物或盐。γ-环糊精可以包括羧甲基-γ-环糊精、(2,3,6-三-o-乙酰基)-γ-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-γ-环糊精、(2,6-二-o-戊基)-γ-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-γ-环糊精、6-溴-6-脱氧-γ-环糊精、6-碘-6-脱氧-γ-环糊精、(6-o-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、琥珀酰基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(2-羟丙基)-γ-环糊精、乙酰基-γ-环糊精、丁基-γ-环糊精或其组合。
[0114]
在一些实施方式中，剂型可以包括碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢铵或其组合。碳酸氢盐可能有助于提高美洛昔康的生物利用度。
[0115]
在其他实施方式中，剂型可以包括碳酸盐、衍生物或盐。碳酸盐的实例可以包括碳酸铝、碳酸铵、碳酸钡、碳酸钙、碳酸钴(ii)、碳酸镧、碳酸锂、碳酸镁、碳酸锰(ii)、碳酸钾、碳酸钠或其组合。
[0116]
在一些实施方式中，通过施用包含美洛昔康盐形式的剂型、通过与美洛昔康和环糊精形成包合物和/或通过包含碳酸氢盐，可以在治疗这些病症之一中实现剂型的生物利用度增强。与其他美洛昔康剂型相比，这可以允许使用降低的美洛昔康摩尔量。
[0117]
除非另有说明，否则通过结构、名称或任何其他方式对本文化合物，例如美洛昔康
或环糊精的任何引用包括药学上可接受的盐、替代固体形式，例如多晶型物、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体、氘修饰形式，或可在如本文所述使用化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0118]
在一些实施方式中，与单独使用美洛昔康相比，环糊精、碳酸盐或碳酸氢盐的使用可将美洛昔康的口服生物利用度提高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％，或由这些值为界或介于这些值之间的范围内的任何量。
[0119]
由于改善的生物利用度，以摩尔计，该剂型可以含有或受试者可以接受比以其他方式施用的更少的美洛昔康。例如，剂型可以含有或哺乳动物可接受比以其他方式施用少至少约10摩尔％、少至少约20摩尔％、少至少约30摩尔％、少至少约40摩尔％、少至少约50摩尔％、少至少约60摩尔％、少至少约70摩尔％、少至少约80摩尔％、少至少约85摩尔％、和/或至多约90摩尔％、95摩尔％，或由这些值界定或介于这些值的范围内的任何量的美洛昔康。
[0120]
在其他实施方式中，与在不施用美洛昔康与环糊精、碳酸盐和/或碳酸氢盐得情况下使用其他非甾体抗炎药、阿片类药物或其他止痛药相比，其他nsaid、阿片样物质或其他止痛药的使用可减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％，至多约100％。
[0121]
在一些实施方式中，剂型包含的美洛昔康的量可以是约1-50mg；约1-10mg；约1-5mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约5-10mg；约5-15mg；约10-20mg；约20-30mg；约30-40mg；约40-50mg；约5mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，例如每小时一次给药至每天一次给药、每天两次给药、每天给药1至12次、每天给药3、4、5或6次等。在一些实施方式中，美洛昔康可以安全地施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次，或每天约3至约10次，每天一次，或不那么频繁，例如每周一次、每两周一次、每月一次等。
[0122]
对于一些剂型，美洛昔康与取代的-β-环糊精或其他可配制成固体剂型的环糊精形成复合物。这种剂型可能适合口服施用。美洛昔康-环糊精包合物也可以溶解在水或另一种溶剂中以形成肠胃外制剂。然而，美洛昔康和取代-β-环糊精或其他环糊精的物理混合物也可以用于口服或肠胃外剂型。
[0123]
美洛昔康和环糊精的包合物的形成可能有助于改善剂型的性质。对于一些包合物，美洛昔康与环糊精(例如，sbeβcd)的摩尔比可以为约0.5-2(0.5摩尔比是0.5摩尔美洛昔康比1摩尔环糊精)、约0.5-0.7、约0.6-0.8、约0.7-0.9、约0.8-1、约0.9-1.1、约1-1.2、约1.1-1.3、约1.2-1.4、约1.3-1.5、约1.4-1.6、约1.5-1.7、约1.6-1.8、约1.7-1.9、约1.8-2、约0.8-1.2、约1，或由这些值中的任一个界定的范围内的任何比率。
[0124]
对于一些剂型，环糊精(例如，sbeβcd)可以与美洛昔康以以下范围内的重量比使用：约1-1000(例如，每1g美洛昔康1g环糊精的重量比为1)；约1-20；约1-10；约1-15；约2-4、约3-5、约4-6、约5-7、约6-8、约7-9、约8-10，或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何重量比。对于一些剂型，环糊精(例如，sbeβcd)可以与美洛昔康以以
下范围内的重量比使用：约0.001-1(例如每1g美洛昔康0.1g环糊精的重量比为0.1)；约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1、约0.4-1、约0.5-1、约0.6-1、约0.7-1、约0.8-1，或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何重量比。使用的每种类型的环糊精可以具有不同的比率。
[0125]
对于一些剂型，环糊精可以以下量存在：约1-200mg；25-175mg；约50-150mg；约25-100mg；约75-150mg；约100-175mg；约20-80mg；约25-50mg；约60-100mg；约80-100mg；约80-120mg；约100-120mg；约100-140mg；约120-160mg；约140-180mg；约30-90mg；约40-80mg；约50-70mg，约55-65mg，约60-62mg，或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何量。
[0126]
对于一些方法，美洛昔康和环糊精例如取代的-β-环糊精的包合物通过口服递送(例如通过片剂、胶囊、酏剂等)。其他可能的施用途径包括静脉内、肌肉内、鼻内、冻干肠胃外、皮下、经皮、经粘膜或通过其他肠胃外方式。美洛昔康也可以单独递送或不与环糊精复合。
[0127]
一些剂型含有以下量的碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)：约1-2000mg；约1-1000mg；约100-1000mg；约200-800mg；约1-500mg；约1-200mg；约1-100mg；约50-750mg；约500-1000mg；约100-500mg；约100-300mg；约500-1000mg；约300-700mg；约400-600mg；约50-250mg；约250-750mg；约100-200mg；约200-300mg；约300-400mg；约400-500mg；约410-510mg；约420-520mg；约430-530mg；约440-540mg；约450-550mg；约460-560mg；约470-570mg；约480-580mg；约490-590mg；约500-600mg；约600-700mg；约700-800mg；约800-900mg；约150-650mg；约350-850mg；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何量。
[0128]
一些剂型含有以下量的碳酸盐：约1-1000mg；约1-500mg；约1-200mg；约1-100mg；约50-750mg；约500-1000mg；约100-500mg；约100-300mg；约200-800mg；约500-1000mg；约300-700mg；约400-600mg；约50-250mg；约250-750mg；约100-200mg；约200-300mg；约300-400mg；约400-500mg；约500-600mg；约600-700mg；约700-800mg；约800-900mg；约150-650mg；约350-850mg；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何量。
[0129]
在一些实施方式中，美洛昔康的日剂量(例如口服剂量、肠胃外剂量等)为约2-5mg，约2-6mg，约2-7mg，约2-8mg，约2-9mg，约2-10mg，约2-11mg，约2-12mg，约2-13mg，约2-14mg，约2-15mg，约2-16mg，约2-17mg，约2-18mg，约2-19mg，约2-20mg，约2-21mg，约2-22mg，约2-23mg，约2-24mg，约2-25mg，约2-26mg，约2-27mg，约2-28mg，约2-29mg，约2-30mg，约2-35mg，约2-40mg，约5-10mg，约10-15mg，约15-20mg，约20-25mg，约25-30mg，约30-35mg或由这些值中的任一个界定的范围内的任何量。
[0130]
在一些实施方式中，美洛昔康的每周剂量(例如，口服剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何量。每周剂量可以作为单剂量给药，在一周期间给药一次，或可以在一周期间以2、3、4、5、6或7次单独的剂量给药。
[0131]
在一些实施方式中，美洛昔康的月剂量(例如，口服剂量)或在一个月期间施用的剂量为约5000mg以下；约4000mg以下；约3000mg以下；约2000mg以下；约1000mg以下；约700mg以下；约600mg以下；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何月剂量。月剂量可作为单剂量给药，或以该月期间施用的两个或更多个单独剂量给药。在一些实施方式中，月剂量以2或3次双周剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以4或5次周剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31次日剂量、或56至62次或更多日剂量施用。在一些实施方式中，月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。月剂量可以仅施用1个月，或可以重复施用2个月或更长时间。
[0132]
对于偏头痛的治疗，可以施用美洛昔康和利扎曲坦的组合来治疗每月至少2次偏头痛发作、每月至少3次偏头痛发作、每月至少4次偏头痛发作、每月至少5次偏头痛发作、每月至少6次偏头痛发作、每月至少8次偏头痛发作、每月至少10次偏头痛发作和/或每月高达10次偏头痛发作、每月高达20次偏头痛发作、每月高达30次偏头痛发作、每月2-5次偏头痛发作、每月5-10次偏头痛发作、每月10-15次偏头痛发作、每月15-20次偏头痛发作或每月20-30次偏头痛发作。治疗可以持续至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月和/或长达6个月、长达12个月、长达18个月、长达2年、长达5年、长达10年、长达20年、最长50年、最长80年、最长100年或更长时间。
[0133]
在其他实施方式中，剂型可以每周施用约一、二、三、四或更多个连续周，每隔一周或每两周一次，或每三周一次。该方案可每周重复一次、每月两次、每月三次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次，或按照医疗专业人员的指示。
[0134]
在某些实施方式中，与含有美洛昔康但不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(如碳酸氢盐)的剂型相比，药物组合物导致来自剂型的美洛昔康的生物利用度增加(例如，降低的t
max
、增加的c
max
、增加的auc等)。在一些实施方式中，美洛昔康的生物利用度将随着多次给药而增加。例如，与不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(如碳酸氢盐)的剂型中的美洛昔康的生物利用度相比，剂型中的美洛昔康的生物利用度可在给药约1-10天、给药约2-6天、给药约3-5天、给药约4-6天、给药约5-8天、给药约5天、给药约6天、给药约7天、给药约8天、给药约10天、给药约15天、或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的任何范围内的时间后增加。
[0135]
一些剂型可能会导致美洛昔康的血浆浓度曲线下面积(auc)达到所需范围。例如，美洛昔康的剂量可以导致美洛昔康的auc为约1-150μg
·
hr/ml、约10-30μg
·
hr/ml、约20-40μg
·
hr/ml、约30-50μg
·
hr/ml、约40-60μg
·
hr/ml、约50-70μg
·
hr/ml、约60-80μg
·
hr/ml、约70-90μg
·
hr/ml、约80-100μg
·
hr/ml、约10-100μg
·
hr/ml、约50-150μg
·
hr/ml、约25-125μg
·
hr/ml、约75-150μg
·
hr/ml、约20-50μg
·
hr/ml、约40-70μg
·
hr/ml、约60-90μg
·
hr/ml、约80-110μg
·
hr/ml、约100-130μg
·
hr/ml、约120-150μg
·
hr/ml，或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何auc。
[0136]
除非另有说明，否则auc是指根据最后测量的浓度计算的auc(auc
0-t
)，例如在6小时内(auc
0-6
)，在12小时内(auc
0-12
)、超过24小时内(auc
0-24
)或外推至无穷大的时间段内(auc
0-inf
)。
[0137]
在下面的实施例3中，对于含有碳酸氢钠和磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的口服剂型，美洛昔康在人体中的auc
0-24
为约27μg
·
hr/ml。该剂型含有15mg美洛昔康。
[0138]
15mg静脉内和肌肉内注射剂量还提供美洛昔康在人体中的auc
0-24
，为约27μg
·
hr/ml。美洛昔康的auc被认为与剂量成正比。因此，对于这种口服剂型，或对于静脉内或肌肉内剂型，例如约17mg至约30mg的美洛昔康剂量预计将导致约30-50μg
·
hr/ml的美洛昔康的auc
0-24
。
[0139]
对于一些急性疼痛病症，例如偏头痛和其他类型的头痛，口服施用后短时间段内的auc(例如6小时内测量的auc(或auc
0-6
))可能特别令人感兴趣。例如，一些剂型可能产生至少约6μg
·
hr/ml、至少约7μg
·
hr/ml、至少约8μg
·
hr/ml、至少约9μg
·
hr/ml、约6-10μg
·
hr/ml、约7-11μg
·
hr/ml、约8-12μg
·
hr/ml、约9-13μg
·
hr/ml的auc
0-6
或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何auc。
[0140]
在一些实施方式中，剂型可导致美洛昔康的c
max
为约10-2500ng/ml、约100-2250ng/ml、约500-2000ng/ml、约1000-2500ng/ml、约1000-2000ng/ml、约100-900ng/ml、约750-1500ng/ml、约1250-2000ng/ml、约1500-2300ng/ml、约800-1200ng/ml、约1900-2400ng/ml、约50-500ng/ml、约400-950ng/ml、约900-1500ng/ml、约1100-2200ng/ml、约1300-1600ng/ml、约1200-1500ng/ml、约1400-2100ng/ml、约1500-1900ng/ml、约1600-2100ng/ml、约1700-2000ng/ml、约1800-2000ng/ml、约1900-2500ng/ml、约150-1700ng/ml、约1600-1800ng/ml、约1700-1900ng/ml、约1800-2000ng/ml、约1900-2100ng/ml、约2000-2200ng/ml、约2100-2300ng/ml、约2200-2400ng/ml、约2300-2500ng/ml、约2500-3000ng/ml或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何c
max
。
[0141]
例如，本文描述的方法可以降低美洛昔康的t
max
。在一些实施方式中，该方法可以包括治疗患者以在施用后在约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟、约120分钟、约180分钟、约1-10h、约2-9h、约3-7h、约4-6h、约1-5h、约2-7h、约3-8h、约4-9h、约1-4h、约2-5h、约3-6h、约4-7h、约5-8h、约6-9h、约7-10h内达到患者的美洛昔康的t
max
或或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何t
max
。
[0142]
在一些实施方式中，口服剂型的美洛昔康的t
max
可以比通过肌肉内注射施用美洛昔康所达到的t
max
更短。在一些实施方式中，口服剂型可以具有更短的美洛昔康的t
max
，或可以以更快的速率增加美洛昔康血浆水平至少约1.5，约2，约3，约4，约5，约6，约7，约8，约9，约10，约12，约15，约20倍，或约1.5-1000，约2-100，约3-100，约4-100，约5-100，约6-100，约7-100，约8-100，约9-100，约10-100，约12-100，约15-100，约20-100倍或由这些值中的任一个界定的范围内的倍数。
[0143]
下面实施例3的口服剂型给出了约30分钟的美洛昔康的t
max
。报道的静脉注射的美洛昔康的t
max
对于输注来说约为30分钟，对于推注来说约为3分钟。报道的肌肉注射内的美洛昔康的t
max
约为60-84分钟。
[0144]
在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型可导致美洛昔康在12小时时的血浆浓度
为约0.01-0.5μg/ml、约0.5-0.7μg/ml、约0.6-0.8μg/ml、约0.7-0.9μg/ml、约0.8-1μg/ml、约0.9-1.1μg/ml、约1-1.2μg/ml、约1.1-1.3μg/ml、约1.2-1.4μg/ml、约1.3-1.5μg/ml、约1.4-1.6μg/ml、约1.5-1.7μg/ml、约1.6-1.8μg/ml、约1.7-1.9μg/ml、约1.8-2μg/ml、约1.9-2.1μg/ml、约2-2.2μg/ml、约2.1-2.3μg/ml、约2.2-2.4μg/ml、约2.3-2.5μg/ml、约2.4-2.6μg/ml、约2.5-2.7μg/ml、约2.6-2.8μg/ml、约2.7-2.9μg/ml、约2.8-3μg/ml、约2.9-3.1μg/ml、约3-3.2μg/ml、约3.1-3.3μg/ml、约3.2-3.4μg/ml、约3.3-3.5μg/ml、约3.4-3.6μg/ml、约3.5-3.7μg/ml、约3.6-3.8μg/ml、约3.7-3.9μg/ml、约3.8-4μg/ml或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何血浆浓度。
[0145]
在一些实施方式中，美洛昔康以导致美洛昔康血浆水平(例如c
avg
，或平均血浆水平)为约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μg/ml；约0.1-20μg/ml；约0.5-15μg/ml；约0.5-10μg/ml；约5-15μg/ml；约10-20μg/ml；约7.5-15μg/ml；约2-10μg/ml；约1-8μg/ml；约1-6μg/ml；约1-2μg/ml；约0.5-3.5μg/ml；约0.5-7μg/ml；约12-20μg/ml；约8-12μg/ml；约1-4μg/ml；约4-7μg/ml；约7-11μg/ml；约11-15μg/ml；约15-19μg/ml；约16-20μg/ml；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何量的美洛昔康血浆水平。
[0146]
施用本文所述的剂型可导致美洛昔康达到治疗血浆浓度的时间减少。治疗血浆浓度是15mg 美洛昔康的c
avg
。在一些实施方式中，美洛昔康达到治疗血浆浓度的时间(t
thera
)为约10-30分钟，约10-15分钟，约15-20分钟，约20-25分钟，约25-30分钟，约10-20分钟，约20-30分钟，约16-18分钟或约17分钟。
[0147]
本文描述的方法可以降低利扎曲坦的t
max
。例如，该方法可以在施用后在约50分钟内、在约60分钟内、在约70分钟内、在约80分钟内，或在约90分钟内、在约40-60分钟下、在约40-45分钟下、在约45-50分钟下、在约50-55分钟或约55-60分钟下患者体内达到利扎曲坦的t
max
，或由这些值中的任一个界定的范围内的任何t
max
。
[0148]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后2小时所的经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0149]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解大于在没有利扎曲坦的情况下人类接受相同量的美洛昔康后24小时所经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0150]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后2小时，人类经历的异常性疼痛(例如皮肤异常
性疼痛)缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后2小时所经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0151]
在一些实施方式中，同时施用美洛昔康和利扎曲坦(例如以单一剂型，例如单一口服剂型)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后24小时，人类经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解大于在没有美洛昔康的情况下人类接受相同量的利扎曲坦后24小时所经历的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0152]
一个实施方式是一种特别是在慢性治疗期间降低服用nsaid以缓解疼痛和其他病症的人的胃肠道副作用风险并改善nsaid的生物利用度的方法。在一个实施方式中，该方法包括施用一种产品，该产品结合：a)主动提高胃内ph的试剂；和b)用环糊精配制的nsaid。在另一个实施方式中，该方法包括施用一种产品，该产品结合：a)主动提高胃内ph的试剂；b)用环糊精配制的nsaid；和c)缓冲剂。短效或长效酸抑制剂均可有效地用于剂型中。这种方法具有额外的好处，即能够保护患者免受其他胃肠道溃疡原的侵害，否则这些溃疡原的作用可能会因nsaid治疗引起的胃保护前列腺素的破坏而增强。
[0153]
水性肠胃外形式的美洛昔康制剂可以包含缓冲剂以调节水性制剂的ph在约2至约5；约3.5至约5；约5至约11；约6至约9；约6至约8；约6至约7的范围内；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何其他ph。口服形式的美洛昔康制剂可以包含缓冲剂以将胃液的ph调节在约2至约5；约3.5至约5；约5至约11；约6至约9；约6至约8；约6至约7的范围内；或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何其他ph。适用于本文的缓冲液的实例包括硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等。
[0154]
在一些实施方式中，剂型可以配制用于口服施用，例如，与惰性稀释剂或可食用载体一起，或可以将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入膳食的食物中。对于口服治疗施用，活性化合物可以与赋形剂结合并以可摄取片剂、含服片剂、包衣片剂、锭剂、胶囊、酏剂、分散剂、悬浮剂、溶液、糖浆、威化剂、贴剂等形式使用。
[0155]
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有以下一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在，例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包被。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和调味剂，例如樱桃或橙子香料。可能需要剂型或药物组合物中的材料在所使用的量下是药学纯的并且基本上无毒。
[0156]
一些组合物或剂型可以是液体，或可以包含分散在液体中的固相。
[0157]
剂型还可以包含第二治疗活性剂，例如酸抑制剂或镇痛剂。
[0158]
在一些实施方式中，当施用一种或多种单位剂型时，所述剂型还可以包含以有效将患者的胃ph升高至至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4和进一步至至少5的量存在的酸抑制剂。术语“酸抑制剂”是指抑制胃酸分泌和增加胃ph的试剂。可以使用的特定h2阻滞剂，也称为h2拮抗剂或组胺h2阻滞剂或拮抗剂，包括但不限于西咪替丁、雷尼替丁、依布替丁、帕布替丁、拉夫替丁、洛西替丁、法莫替丁或其组合。
[0159]
可有效用作酸抑制剂的其他试剂是质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、帕立拉唑、莱米诺拉唑和替那拉唑。在一些实施方式中，酸抑制剂的日剂量为约1-200mg，约1-100mg，约1-50mg，约40-80mg，约5-50mg，约20-40mg，约10-50mg，约10-20mg，约20-40mg，约15-50mg，约30-60mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg或由这些值中的任一个界定或介于这些值中的任一个的范围内的任何其他量。
[0160]
具体的质子泵抑制剂的实例包括埃索美拉唑，以5mg至50mg的单位剂型存在；奥美拉唑，以5mg至50mg的单位剂型存在；兰索拉唑，以5mg至150mg(并且优选5mg至30mg)的单位剂型存在；和泮托拉唑，以10mg至200mg的单位剂型的形式存在。在一些实施方式中，质子泵抑制剂以约10-30mg，约20-40mg，约30-50mg，约40-60mg，约50-70mg，约60-80mg，约70-90mg或约80-100mg的量存在于剂型中。最近，已开发一种可在酸泵中与钾竞争的较新的酸抑制剂。这类化合物被称为“可逆质子泵抑制剂”或“酸泵拮抗剂”并且也可以使用。实例包括azd-0865、ar-h047108、cs-526、普马拉唑、瑞伐拉赞和索拉拉赞(参见wo9605177和wo9605199)。该组中的其他化合物是h-335/25(astrazeneca，对话文档128，登录号020806)；sch-28080(schering plough，对话文档128，登录号009663)；sch-32651(schering plough，对话文档128，登录号006883)和sk&f-96067(cas注册号115607-61-9)。
[0161]
第二治疗活性剂可以包括镇痛剂，例如第二非甾体抗炎药、阿片类药物、类固醇、曲坦类药物等。在一些实施方式中，剂型或治疗还进一步包括以有效减轻或消除疼痛或炎症的量施用第二种非甾体抗炎药。nsaid可以包括但不限于塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、cs-502、jte-522、l-745,337、ns398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(出于本公开的目的被视为nsaid)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、屈昔康、替诺昔康、萘丁酮、双氯芬酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、二氟尼柳、苏灵大、托美丁、非诺洛芬、舒洛芬、苯恶洛芬、乙酰氯芬酸、托芬那酸、羟布宗、阿扎丙宗、保泰松或其组合。应当理解，为了本公开的目的，提及酸抑制剂、nsaid或镇痛剂将包括这些化合物的所有常见形式，特别是它们的药学上可接受的盐。由于潜在的正动力学相互作用和在酸抑制剂存在下和/或在缓冲剂存在下的nsaid吸收，在当前实施方式中治疗有效的非甾体抗炎药的量可能比在实践中发现的低。
[0162]
在其他实施方式中，剂型或治疗还可以包括以有效减轻或消除疼痛或炎症的量施用阿片样物质。阿片样物质可以包括但不限于(右旋)丙氧芬、a-甲基芬太尼、阿芬太尼、烯丙罗定、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、去甲普罗定、右旋吗啡胺、地佐辛、二乙酰吗啡、二氢可待因酮、二氢埃托啡、氢吗啡酮、地芬诺酯、地匹哌酮、依托芬、芬太尼、酮贝米酮、来非他明、左旋乙酰美沙多、左美沙芬、左啡诺、洛哌丁胺、哌替啶、美普他酚、美沙酮、甲基吗啡、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、尼可吗啡、羟甲芬太尼、东罂粟碱、羟考酮、羟吗啡酮、pepap、副吗啡、戊唑辛、苯唑星、哌腈米特、安侬痛(prodine)、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多或其组合。
[0163]
有用的曲坦类药物可以包括舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、依曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、佐马曲坦等。在一些实施方式中，曲坦类药物包括利扎曲坦。在一些实施方式中，剂型可以含有约1-5mg，约2-6mg，约3-7mg，约4-8mg，约5-10mg，约6-11mg，约7-12mg，约8-13mg，约9-14mg，约10-15mg，约15-20mg或约20-30mg的曲坦类药物，例
120mg、约90-140mg或约100mg的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，或由这些值中的任一个界定的范围内的任何量的碳酸氢盐。
[0173]
在一些实施方式中，第二层含有约100-500mg、约200-500mg、约300-500mg、约350-450mg、约380-420mg或约400mg的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，或由这些值中的任一个界定的范围内的任何量的碳酸氢盐。
[0174]
在一些实施方式中，药物组合物可以具有有效量的美洛昔康、环糊精和碳酸盐或碳酸氢盐以增加美洛昔康的生物利用度。在其他实施方式中，药物组合物可以具有有效量的美洛昔康、磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)和碳酸氢钠以增加美洛昔康的生物利用度或降低美洛昔康的t
max
。
[0175]
一些口服剂型可以具有肠溶衣或薄膜包衣。在一些实施方式中，剂型可以包括具有肠溶衣的片剂或胶囊。在一些实施方式中，剂型可以包括具有薄膜包衣的片剂或胶囊。
[0176]
本公开的一个实施方式涉及适合于施用到患者的单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0177]
(a)埃索美拉唑，它可以被或可以不被肠溶衣包围；
[0178]
(b)碳酸氢钠或碳酸氢钾和/或碳酸钠或碳酸钾；和
[0179]
(c)美洛昔康，其可以与或可以不与环糊精一起配制，并且可以被或可以不被肠溶衣包围
[0180]
本公开内容的一个实施方式涉及适合于向患者施用以治疗疾病、病症或紊乱例如偏头痛的单位剂型中的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0181]
(1)美洛昔康和磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的包合物；
[0182]
(2)碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；和
[0183]
(3)曲坦类药物，例如利扎曲坦。
[0184]
在某些实施方式中，与含有美洛昔康但不含有酸抑制剂或不含有缓冲剂的剂型相比，药物组合物导致美洛昔康从剂型中更快的释放或溶解。
[0185]
包含利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的剂型可用于治疗偏头痛。主题组合可用于偏头痛的急性治疗。与利扎曲坦、美洛昔康或安慰剂相比，主题组合可提供显著更大和更持续的偏头痛缓解。主题组合可以提供偏头痛的快速缓解。与利扎曲坦、美洛昔康和安慰剂相比，主题组合可显著减少救援药物的使用。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者可以具有对先前急性治疗反应不足的病史。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者可以具有异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者可以具有严重的疼痛强度。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者可能患有肥胖症。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者可能患有早晨偏头痛。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者的偏头痛治疗优化问卷(mtoq-4)的总平均分数可能小于7，例如1-2、2-3、3-4、4-5、5-6或6-7。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗的偏头痛患者可能有异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、严重的疼痛强度、肥胖症、早晨偏头痛、mtoq-4的总平均评分小于7，以及对先前急性治疗的反应不足的病史。包含本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的剂型在所治疗的偏头痛患者中是安全且耐受良好的。
[0186]
包含本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的剂型可在给药后少于15分钟、约15
分钟、少于30分钟、15-30分钟、少于1小时、0.5-0.75小时或0.75-1小时提供偏头痛的快速缓解。本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合可以在给药后少于15分钟，约5分钟，约5-10分钟，约10-15分钟，约15分钟，约15-30分钟，约30-45分钟，约45-60分钟，约1-1.5小时，约1.5-2小时，约2-2.5小时，约2.5-3小时，约3-3.5小时，约3.5-4小时，约4-5小时，约5-6小时，约6-8小时，约8-10小时，约10-12小时，约12-24小时，约24-48小时或更长的时间提供数值上大于利扎曲坦的偏头痛缓解。报告用本文描述的利扎曲坦和美洛昔康的组合治疗疼痛缓解的偏头痛患者的百分比可以是1-100％，3-100％，4-100％，5-100％，3-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％，80-90％，90-95％或95-100％。
[0187]
接受包含本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的剂型的偏头痛患者可在给药后少于2小时，约2小时，约2-3小时，约3-4小时，约4-6小时，约6-8小时，约8-10小时，约10-12小时，约12-16小时，约16-20小时，约20-24小时，约24-30小时，约30-36小时，约36-40小时，约40-44小时，约44-48小时或更长的时间实现无痛。
[0188]
在接受一剂本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合后，实现无痛的偏头痛患者的百分比随时间增加。例如，在给药后2小时，实现无痛的偏头痛患者的百分比可以是约15-25％、约15-20％、约20％、约20-25％。在给药后4小时，实现无痛的偏头痛患者的百分比可以为约30-50％、约30-40％、约40％、约40-45％、约45-47％、约47-50％。在给药后12小时，实现无痛的偏头痛患者的百分比可以为约45-70％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约56-57％、约60-65％、约65-70％。在给药后16小时，实现无痛的偏头痛患者的百分比可以为约45-70％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约58-59％、约60-65％、约65-70％。本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合可在偏头痛患者的无痛方面提供优于利扎曲坦的显著改善。接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可能比在给药后2-16小时接受利扎曲坦的偏头痛患者多约2-10％、2-3％、3-5％、5-7％、6-7％、7-8％、8-9％或9-10％实现无痛，其中改善约10-25％、10-15％、14-15％、15-16％、16-17％、17-18％、18-19％、19-20％、20-21％或21-25％。例如，在给药后4小时，如果约40％接受主题组合的偏头痛患者实现无痛，而33％接受利扎曲坦的偏头痛患者实现无痛，则主题组合的改善为约21％[((40-33)/33)
×
100％]。在实现无痛的偏头痛患者中，主题组合对美洛昔康的改善可能大于利扎曲坦。例如，在给药后2-16小时时，与美洛昔康相比，主题组合在实现无痛的偏头痛患者中的改善可以是约25-75％、25-30％、27-28％、28-29％、30-40％、40-50％、50-60％、55-50％、60-70％、65-75％或70-75％。
[0189]
可能有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、约70-80％、约80-90％、约90-95％、约80％的接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)、在2小时时实现无痛的偏头痛患者可维持至给药后24小时。与施用利扎曲坦相比，从主题组合给药后2-24小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量增加(或改善)可以是约35-55％、约35-40％、约40-45％、约45-50％，或约50-55％。与施用美洛昔康相比，从主题组合给药后2-24小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量增加(或改善)可以是约100-165％、约100-110％、约110-120％、约120-130％、约130-140％、约140-150％、约150-160％或约160-165％。
[0190]
与施用利扎曲坦相比，从主题组合给药后2-24小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者(或改善)数量的增加可以是约15-30％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约20-22％或
约21％。与施用美洛昔康相比，从主题组合给药后2-24小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者(或改善)数量的增加可以是约20-35％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-30％或约27％。
[0191]
可能有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、约70-80％、约80-90％、约90-95％或约77％的接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)、在2小时时实现无痛的偏头痛患者可在给药后48小时内保持。与施用利扎曲坦相比，从主题组合给药后2-48小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量增加(或改善)可以是约60-90％、约60-70％、约70-75％、约75-80％、约80-90％或约75％。与施用美洛昔康相比，从主题组合给药后2-48小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量增加(或改善)可以是约70-110％、约70-80％、约80-90％、约90-100％、约100-110％或约90％。
[0192]
与施用利扎曲坦相比，从主题组合的给药后2-48小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者数量的增加(或改善)可以是约20-35％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-20％或约27％。与施用美洛昔康相比，从主题组合给药后2-48小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者的数量增加(或改善)可以是约15-30％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约20-21％、约21-22％、约22-23％、约23-24％、约24-25％或约23％。
[0193]
可以有至少50％、至少60％、至少70％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％或约77％的接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的偏头痛患者可能不需要救援药物。与施用安慰剂相比，在主题组合给药后24小时内服用救援药物的偏头痛患者数量的减少可以是约35-60％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约47-48％或约47％。与施用美洛昔康相比，在主题组合给药后24小时内服用救援药物的偏头痛患者数量的减少可以是约25-45％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约34-36％或约35％。与施用利扎曲坦相比，在主题组合给药后24小时内服用救援药物的偏头痛患者数量的减少可以是约25-40％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约33-35％，或约34％。在一些实施方案中，偏头痛患者在施用主题组合后24小时内不服用救援药物。
[0194]
设想了以下实施方式：
[0195]
实施方式1.美洛昔康在环糊精中的包合物。
[0196]
实施方式2.一种剂型，所述剂型包含：1)实施方式1的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0197]
实施方式3.实施方式2的剂型，所述剂型包含包合物，其中所述环糊精包含取代的β-环糊精。
[0198]
实施方式4.实施方式3的剂型，其中所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)或羟丙基β-环糊精(hpβcd)。
[0199]
实施方式5.实施方式4的剂型，其中所述环糊精是sbeβcd。
[0200]
实施方式6.实施方式5的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0201]
实施方式7.实施方式6的剂型，其中美洛昔康与sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0202]
实施方式8.实施方式6的剂型，其中美洛昔康与sbeβcd的摩尔比为约1。
[0203]
实施方式9.实施方式2、3、4、5、6、7或8的剂型，所述剂型包含碳酸氢盐。
[0204]
实施方式10.实施方式9的剂型，其中碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0205]
实施方式11.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10的剂型，所述剂型为口服剂型。
[0206]
实施方式12.实施方式2、3、4、5、6、9、10或11的剂型，其中约50mg至约200mg的sbeβcd存在于所述剂型中。
[0207]
实施方式13.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的剂型，其中碳酸盐或碳酸氢盐以约400mg至约600mg范围内的量存在。
[0208]
实施方式14.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的剂型，其中美洛昔康的t
max
与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比降低。
[0209]
实施方式15.实施方式14的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间时在患者中达到美洛昔康的t
max
。
[0210]
实施方式16.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的剂型，美洛昔康的口服生物利用度高于不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型。
[0211]
实施方式17.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的剂型，所述剂型进一步包含酸抑制剂。
[0212]
实施方式18.实施方式17的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。
[0213]
实施方式19.实施方式18的剂型，其中所述质子泵抑制剂是埃索美拉唑。
[0214]
实施方式20.实施方式19的剂型，其中约30mg至约50mg的埃索美拉唑存在于所述剂型中。
[0215]
实施方式21.一种口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的剂型。
[0216]
实施方式22.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗疼痛。
[0217]
实施方式23.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗炎性疼痛。
[0218]
实施方式24.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年型类风湿性关节炎。
[0219]
实施方式25.一种静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者静脉内施用实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14或15的剂型。
[0220]
实施方式26.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗偏头痛。
[0221]
实施方式27.一种剂型，所述剂型包括：1)美洛昔康在环糊精中的包合物，2)碳酸氢盐，和3)曲坦类药物。
[0222]
实施方式28.实施方式27的剂型，其中曲坦类药物是利扎曲坦。
[0223]
实施方式29.实施方式27的剂型，其中碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0224]
实施方式30.实施方式27的剂型，其中所述环糊精是磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)。
[0225]
实施方式31.实施方式30的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0226]
实施方式32.实施方式30的剂型，其中美洛昔康与sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0227]
实施方式33.实施方式32的剂型，其中美洛昔康与sbeβcd的摩尔比为约1。
[0228]
实施方式34.实施方式27、28、29、30、31、32或33的剂型，所述剂型是口服剂型。
[0229]
实施方式35.实施方式27、28、29、30、31、32、33或34的剂型，其中约50mg至约200mg的sbeβcd存在于所述剂型中。
[0230]
实施方式36.实施方式27、28、29、30、31、32、33、34或35的剂型，其中碳酸氢盐以约400mg至约1000mg的量存在。
[0231]
实施方式37.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括向患有偏头痛的人施用包含美洛昔康、至少400mg的碳酸氢盐和利扎曲坦的剂型；其中所述剂型中的利扎曲坦的t
max
短于包含a)相同量的利扎曲坦、2)无美洛昔康和c)无碳酸氢盐的参考剂型中的tmax。
[0232]
实施方式38.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括向患有偏头痛或偏头痛先兆急性发作的人施用美洛昔康和基于游离碱形式的利扎曲坦的重量约8mg至约13mg的利扎曲坦，其中美洛昔康和利扎曲坦在彼此相隔约30分钟内施用，其中向人施用美洛昔康导致美洛昔康的t
max
为110分钟或更低，并且美洛昔康的auc
0-24
为约30mg
·
hr/ml至约50mg
·
hr/ml。
[0233]
实施方式39.一种药物剂型，所述药物剂型包含：1)约0.028mmol至约0.085mmol游离酸或盐形式的美洛昔康，2)约0.019mmol至约0.056mmol游离碱或盐形式的利扎曲坦，3)约100mg至约175mg磺基丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)，和4)约400mg至约600mg碳酸氢钠。
[0234]
实施方式40.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦。
[0235]
实施方式41.实施方式40的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述人类偏头痛患者经历偏头痛缓解。
[0236]
实施方式42.实施方式40或41的方法，其中在向人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有偏头痛。
[0237]
实施方式43.实施方式40、41或42的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，偏头痛患者经历恶心减轻。
[0238]
实施方式44.实施方式40、41、42或43的方法，其中在向所述人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有恶心。
[0239]
实施方式45.实施方式40、41、42、43或44的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述偏头痛患者经历畏光减轻。
[0240]
实施方式46.实施方式40、41、42、43、44或45的方法，其中在向人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有畏光。
[0241]
实施方式47.实施方式40、41、42、43、44、45或46的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述偏头痛患者经历畏声减轻。
[0242]
实施方式48.实施方式40、41、42、43、44、45、46或47的方法，其中在向人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有畏声。
[0243]
实施方式49.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47或48的方法，其中所述剂型含有400mg至600mg的碳酸氢盐。
[0244]
实施方式50.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48或49的方法，其中所述剂型含有约5mg至约50mg的美洛昔康。
[0245]
实施方式51.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的方法，其中所述剂型含有约50mg至约200mg的sbeβcd。
[0246]
实施方式52.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或51的方法，其中所述剂型是人体内的美洛昔康的t
max
比参考剂型短的固体口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含sbeβcd，和3)不含碳酸氢盐。
[0247]
实施方式53.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52的方法，其中基于游离碱形式的利扎曲坦的重量约1mg至约50mg利扎曲坦存在于口服剂型中。
[0248]
实施方式54.实施方式53的方法，其中利扎曲坦以盐形式存在，其量为约10mg游离碱形式的利扎曲坦的摩尔当量。
[0249]
实施方式55.实施方式53或54的方法，其中利扎曲坦以利扎曲坦苯甲酸盐的形式存在。
[0250]
实施方式56.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55的方法，其中所述口服剂型含有约10mg至约30mg美洛昔康。
[0251]
实施方式57.实施方式56的方法，其中所述口服剂型含有约20mg美洛昔康。
[0252]
实施方式57.实施方式56的方法，其中所述口服剂型含有约15mg美洛昔康。
[0253]
实施方式59.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57或58的方法，其中对于每个β-环糊精分子，sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0254]
实施方式60.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58或59的方法，其中所述口服剂型含有约50mg至约150mg的sbeβcd。
[0255]
实施方式61.实施方式60的方法，其中所述口服剂型含有约100mg的sbeβcd。
[0256]
实施方式62.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或61的方法，其中sbeβcd与美洛昔康的摩尔比为约0.5至约2。
[0257]
实施方式63.实施方式62的方法，其中sbeβcd与美洛昔康的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0258]
实施方式64.实施方式62的方法，其中sbeβcd与美洛昔康的摩尔比为约1。
[0259]
实施方式65.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63或64的方法，其中所述口服剂型含有约10mg至约40mg的美洛昔康和约5mg至约50mg利扎曲坦。
[0260]
实施方式66.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65的方法，其中所述口服剂型包含与利扎曲坦的重量比在约1至约100范围内的sbeβcd。
[0261]
实施方式67.实施方式66的方法，其中所述口服剂型包含与利扎曲坦的重量比为约10的sbeβcd。
[0262]
实施方式68.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66或67的方法，其中碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0263]
实施方式69.实施方式68的方法，其中所述口服剂型含有500mg碳酸氢钠。
[0264]
实施方式70.实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69的方法，其中所述口服剂型已显示在禁食的人类受试者中美洛昔康中值tmax小于约90分钟。
[0265]
实施方式71.实施方式70的方法，其中所述口服剂型已显示在禁食的人类受试者中美洛昔康的中值tmax小于约2小时。
[0266]
实施方式72.实施方式52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70或71的方法，其中与参考剂型相比，所述口服剂型已显示在人体内达到治疗血浆浓度的时间更快。
[0267]
实施方式73.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，人类偏头痛患者经历偏头痛缓解。
[0268]
实施方式74.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中在向人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时后，所述人类偏头痛患者没有偏头痛。
[0269]
实施方式75.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，偏头痛患者经历恶心减轻。
[0270]
实施方式76.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中在向人类偏头痛患者口服该剂型后2小时，人类偏头痛患者没有恶心。
[0271]
实施方式77.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，偏头痛患者经历畏光减轻。
[0272]
实施方式78.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中在向人类偏头痛患者口服施用该剂型后2小时后，所述人类偏头痛患者没有畏光。
[0273]
实施方式79.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，偏头痛患者经历畏声减
轻。
[0274]
实施方式80.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康(任选地在与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物中)，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中在向人类偏头痛患者口服施用该剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有畏声。
[0275]
实施方式81.一种更快速地改善与利扎曲坦疗法相关的偏头痛缓解的方法，包括：向有此需要的人口服施用以下组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，3)利扎曲坦，其中与单独施用相同量的利扎曲坦一小时后的人所经历的偏头痛减轻相比，在施用所述组合后一小时的人所经历的偏头痛减轻更大。
[0276]
实施方式82.一种缓解偏头痛的方法，包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中当人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛时，口服施用所述组合，其中与单独施用相同量的利扎曲坦两小时后的人所经历的在人的最令人烦恼的症状方面的减轻相比，在施用所述组合后两小时的人所经历的在人的最令人烦恼的症状方面的减轻更大。
[0277]
实施方式83.一种缓解偏头痛的方法，包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中当人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛时，口服施用所述组合，其中所述人患有伴有皮肤异常性疼痛的偏头痛，其中与单独施用相同量的美洛昔康后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻相比，口服施用所述组合后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻更大。
[0278]
实施方式84.一种缓解偏头痛的方法，包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中当人患有急性偏头痛的重度偏头痛时，口服施用所述组合，其中与单独施用相同量的美洛昔康后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻相比，口服施用所述组合后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻更大。
[0279]
实施方式85.一种缓解偏头痛的方法，包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中当人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛时，口服施用所述组合，其中人是肥胖的，其中与单独施用相同量的美洛昔康后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻相比，口服施用所述组合后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻更大。
[0280]
实施方式86.一种缓解偏头痛的方法，包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中当人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛时，口服施用所述组合，其中所述人患有早晨偏头痛，其中与单独施用相同量的美洛昔康后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻相比，口服施用所述组合后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻更大。
[0281]
实施方式87.一种缓解偏头痛的方法，包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中当人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛时，口服施用所述组合，其中在向人口服施用所述组合之前至少一年，所述人已被诊断患有根据头痛疾病国际分类第三版(ichd-3)定义的有先兆
或无先兆的偏头痛，其中与单独施用相同量的美洛昔康后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻相比，口服施用所述组合后两小时的人所经历的在偏头痛方面的减轻更大。
[0282]
实施方式88.一种治疗偏头痛的方法，包括：向人类偏头痛患者口服施用剂型，其中所述口服剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦，其中在施用所述剂型时，所述人类偏头痛患者患有伴有皮肤异常性疼痛的偏头痛，其中在向人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有偏头痛。
[0283]
实施方式89.实施方式81、82、83、84、85、86、87或88的方法，其中所述偏头痛伴随有视力紊乱。
[0284]
实施方式90.实施方式89的方法，其中在口服所述组合后2小时，所述人实现了不存在视力紊乱。
[0285]
实施例1
[0286]
测试不同量的碳酸钾(k2co3)和碳酸氢钠(nahco3)对酸性介质ph值的影响。选择酸性介质来模拟胃状况。将k2co3或nahco3加入50ml的0.01n hcl溶液(ph 2)中。在加入k2co3或nahco3后测量溶液的ph。然后将去离子水(240ml)加入混合物中并再次测量ph。结果在表1-4中示出。
[0287]
表1.用k2co3(0.01n hcl)的结果
[0288]
k2co3(mg)ph252.84356.29458.05508.291009.4320010.1430010.3940010.5545010.58
[0289]
表2.用k2co3(0.01n hcl 水)的结果
[0290]
k2co3(mg)ph20010.2730010.4640010.5745010.63
[0291]
表3.用nahco3(0.01n hcl)的结果
[0292]
[0293][0294]
表4.用nahco3(0.01n hcl 水)的结果
[0295]
nahco3(mg)ph2005.413005.894006.114506.465008.337508.5410008.60
[0296]
实施例2
[0297]
制造含有美洛昔康和磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)(一种环糊精，每个β-环糊精分子含有约6至约7个磺丁基醚基团)、k2co3或nahco3的组合的片剂并测试溶出度。购买仅含美洛昔康的片剂并测试溶出度。测试的片剂在表5中列出。美洛昔康/sbeβcd包合物形式的美洛昔康用于含有美洛昔康和sbeβcd的片剂中。通过在ph调节的水溶液中混合美洛昔康和sbeβcd形成包合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将所得可溶性美洛昔康/sbeβcd包合物喷雾干燥。这种喷雾干燥的分散体用于制造含有sbeβcd的片剂。
[0298]
表5.片剂
[0299]
[0300][0301]
通过将片剂置于0.01n hcl溶液中，在75rpm的搅拌速率和大约37℃的容器温度下，在酸性介质(选择模拟胃条件)中进行溶出度测试。结果在表6和图1-10中呈现。不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)的结果表示为溶出的美洛昔康百分比(％)。
[0302]
表6.溶出度结果
[0303] 0mins15mins30mins45mins60mins90mins120mins片剂a0％23％17％15％13％12％11％片剂b0％27％20％17％16％17％15％片剂c0％31％26％25％24％23％21％片剂d0％30％26％25％24％23％22％片剂e0％50％66％77％84％92％95％片剂f0％26％17％14％12％11％10％片剂g0％48％39％26％20％16％14％片剂h0％44％30％22％17％16％13％片剂i0％32％33％27％21％16％15％片剂j0％26％27％19％15％12％11％片剂k0％85％86％86％86％86％86％片剂l0％2％2％2％2％2％2％
[0304]
与单独含有美洛昔康的片剂相比，含有美洛昔康和sbeβcd、k2co3或nahco3的各种组合的片剂的美洛昔康溶出度更高。例如，在120分钟后，含有nahco3的美洛昔康片剂的溶出度为95％，而单独含有美洛昔康的片剂溶出度为2％。
[0305]
在不存在sbeβcd的情况下，美洛昔康的溶出度随着k2co3量的增加而增加。然而，在sbeβcd存在的情况下，增加k2co3的量似乎不会增加美洛昔康的溶出度。在测试的最高剂量的碳酸钾下，与不存在sbeβcd时的美洛昔康在120分钟下的溶出度相比，存在sbeβcd的情况下的美洛昔康溶出度降低约50％。
[0306]
具有nahco3的美洛昔康的溶出度显著高于最高剂量k2co3在15分钟(50％比30％)
和120分钟(92％比23％)时观察到的溶出度。在sbeβcd存在的情况下，具有nahco3的美洛昔康的溶出度与最高剂量的k2co3在15分钟(85％比26％)和120分钟(86％比12％)相比，也显著增加。在sbeβcd存在的情况下，与碳酸钾相比，nahco3在15分钟时更多地增加美洛昔康的溶出度，这导致溶出度降低。
[0307]
实施例3
[0308]
制备包含1)如下所述制备的sbeβcd与美洛昔康的包合物，和2)碳酸氢钠的双层片剂(sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐)。第一层包含15mg美洛昔康和100mg sbeβcd以及100mg碳酸氢钠的包合物。第二层含有40mg埃索美拉唑和400mg碳酸氢钠。
[0309]
总共20名人类受试者以1:1的比率随机分配于用上述sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂或片剂(15mg美洛昔康)的治疗，在禁食条件下每天一次，共6天。
[0310]
在给药的第一天，在几个时间点收集血浆样品用于美洛昔康的浓度分析。使用lc-ms/ms测定美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。结果在图11中示出。
[0311]
对于sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂，美洛昔康的中值t
max
，即试验主要终点比的快9倍(分别为0.5小时和4.5小时，p《0.0001)。
[0312]
sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂还表现出与相比，更高的平均最大血浆浓度(c
max
)(p＝0.0018)、更快的达到治疗血浆浓度的时间(p《0.0001)和更快的达到半最大血浆浓度的时间(p《0.0001)。
[0313]
美洛昔康/sbeβcd包合物形式的美洛昔康用于含有美洛昔康和sbeβcd的片剂中。通过在ph调节的水溶液中混合美洛昔康和sbeβcd形成包合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将所得可溶性美洛昔康/sbeβcd包合物喷雾干燥。这种喷雾干燥的分散体用于制造含有sbeβcd的片剂。
[0314]
实施例4
[0315]
制备含有1)sbeβcd与美洛昔康的包合物；2)利扎曲坦；和3)碳酸氢钠的单层片剂(sbeβcd-美洛昔康/利扎曲坦/碳酸氢盐)。单层片剂含有20mg美洛昔康、10mg利扎曲坦和500mg碳酸氢钠。包合物与实施例3的包合物相同。
[0316]
通过将片剂置于0.01n hcl溶液中，在75rpm的搅拌速率和约37℃的容器温度下，在酸性介质(选择模拟胃条件)中进行片剂的溶出测试。结果在表7中列出。不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)的结果表示为美洛昔康的百分比(％)和溶出的利扎曲坦的百分比(％)。
[0317]
表7.溶出度结果
[0318]
时间点(分钟)0min15min30min45min60min90min120min利扎曲坦0％89％102％103％103％103％103％美洛昔康0％79％92％93％93％93％94％
[0319]
如表7所示，实施例4中的片剂的溶出度结果与实施例3中的溶出度结果非常相似。因此，我们预期实施例4中的片剂的药代动力学特性，包括美洛昔康的生物利用度、t
max
等与实施例3和图11中描述的相似。事实证明，这种期望是正确的，如下面的实施例所示。
[0320]
实施例5
[0321]
将实施例4的单层片剂施用到6个人类受试者。在给药的第一天，在几个时间点收
集血浆样品用于利扎曲坦的浓度分析。使用lc-ms/ms测定利扎曲坦和美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。美洛昔康的结果与实施例3的双层剂型报道的结果相当。利扎曲坦的中值t
max
为0.75小时，并且利扎曲坦的平均c
max
为20.710ng/ml。相比之下，商业利扎曲坦剂型的报道t
max
为1.0-1.5小时。
[0322]
实施例6
[0323]
与2)和(10mg利扎曲坦)相比，在禁食条件下口服施用后的健康人类志愿者中，进行一项随机、单剂量、平行组的1期临床研究以评估1)美洛昔康(20mg)、利扎曲坦(10mg)、sbeβcd和碳酸氢钠(美洛昔康/利扎曲坦)的组合的pk、安全性和耐受性。总共20名健康的成年男性或女性志愿者以1:1的比率随机接受单剂量的美洛昔康/利扎曲坦或(10mg利扎曲坦)。
[0324]
在给药前和给药后的多个时间点收集用于pk分析的血样。预先指定的主要终点是t
thera
，即达到美洛昔康的治疗血浆浓度的时间，定义为在施用最高批准剂量(15mg)的标准美洛昔康后，美洛昔康的c
avg
，为约1000ng/ml。将美洛昔康/利扎曲坦的利扎曲坦组分的pk结果与(利扎曲坦)的pk结果比较。
[0325]
将来自该试验的美洛昔康/利扎曲坦的美洛昔康(20mg)组分的pk结果与来自实施例3的(15mg美洛昔康)的pk结果进行比较。
[0326]
1期结果
[0327]
在口服施用美洛昔康/利扎曲坦(20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦)后，美洛昔康被迅速吸收，达到治疗血浆浓度的中值时间(t
thera
)，即主要终点(图12和表8)为17分钟。中值t
max
为1小时，而15mg标准美洛昔康为4.5小时。非常短的t
max
表明美洛昔康/利扎曲坦在治疗偏头痛方面具有快速起效的潜力。在施用美洛昔康/利扎曲坦后，美洛昔康的平均血浆消除半衰期(t
1/2
)为18.2小时，而标准美洛昔康为21.5小时。较长的消除半衰期表明美洛昔康/利扎曲坦具有增强和持续疗效以及减少偏头痛复发的潜力。
[0328]
表8.美洛昔康/利扎曲坦的美洛昔康药代动力学参数
[0329][0330]at
max
和t
thera
将值表示为中值数或范围。
[0331]
在口服施用美洛昔康/利扎曲坦后，利扎曲坦被迅速吸收，t
max
为0.64小时(38min)，而相同剂量的标准利扎曲坦为0.88小时(图13和表9)。与标准利扎曲坦相比，对于施用美洛昔康/利扎曲坦后，使用c
max
和auc测量的利扎曲坦的全身暴露在数值上也更高。
[0332]
表9.美洛昔康/利扎曲坦和标准利扎曲坦的利扎曲坦药代动力学参数
[0333][0334]at
max
将值表示为中值数或范围。
[0335]
美洛昔康/利扎曲坦耐受性良好，在两个治疗组之间的安全性没有相关差异。在研究中没有严重的不良事件。
[0336]
实施例7
[0337]
进行一项3期、随机、双盲、多中心、活性和安慰剂对照的试验以评估美洛昔康/利扎曲坦在对具有先前急性偏头痛治疗反应不足的病史的患者中的中度和重度偏头痛的急性治疗的疗效和安全性。符合条件的患者以2:2:2:1的比率随机分配至用美洛昔康/利扎曲坦(如上文实施例4所述的具有sbeβcd和碳酸氢钠的20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦)、利扎曲坦(10mg)(利扎曲坦组)、具有sbeβcd和碳酸氢钠的美洛昔康(20mg)(美洛昔康组)或安慰剂的治疗。与安慰剂相比，对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后2小时，协同的主要终点没有头痛并且没有最烦人的偏头痛相关症状(恶心、畏光或畏声)。
[0338]
美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦组和美洛昔康组(组分贡献)的优越性将基于给药后2小时至24小时持续无头痛(关键次要终点)来确定。
[0339]
符合条件的患者必须有对先前急性偏头痛治疗反应不足的病史，使用偏头痛治疗优化问卷(mtoq-4)进行评估。mtoq-4是一个经过验证的问卷，根据四个方面(2小时无痛、一次给药至少24小时的疗效、计划日常活动的能力和日常活动的中断)评估对先前急性治疗的疗效反应。
[0340]
由于本文所述的美洛昔康/利扎曲坦的快速吸收和独特的双重作用机制，预期美洛昔康/利扎曲坦将显示优于安慰剂的显著改善和优于利扎曲坦组和美洛昔康组的优势。
[0341]
实施例8
[0342]
一位女性偏头痛患者去看她的医生，希望能缓解她的偏头痛。她的医生给她10mg利扎曲坦她在下一次急性偏头痛期间服用。它提供一些疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和畏声缓解，但不能完全缓解这些症状。在她下次就诊时，她的医生给她20mg美洛昔康片剂，其中还含有sbeβcd和500mg碳酸氢钠，她在下一次急性偏头痛期间服用。它提供一些疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和畏
goadsby.cephalalgia.2007；27:991-4]。使人衰弱的疼痛，以及对下一次偏头痛发作的持续恐惧，损害家庭生活、社交生活和就业[global burden of disease study.lancet.2017；390:1211-1259]。患有偏头痛的人的抑郁和焦虑是健康个体的两倍[antonaci等人，j headache pain.2011；12:115
–
125]。对偏头痛的严重性普遍误解促使认识不足和治疗不足[global burden of disease study.lancet.大多数患者对他们目前的治疗并不完全满意。因此，迫切需要对这种严重神经疾病提供改善的疗效的新疗法。
[0350]
进行一项3期、随机、双盲、多中心、安慰剂和活性药物对照试验以评估美洛昔康和利扎曲坦(美洛昔康/利扎曲坦)联合在中度和重度偏头痛的急性治疗中的疗效和安全性。符合条件的患者必须年龄在18至65岁之间，具有如通过ichd-3标准限定的有或无先兆的偏头痛的确定的诊断(至少1年)，平均每月2至8次中度至重度偏头痛，具有对先前急性偏头痛治疗反应不足的病史，使用偏头痛治疗优化问卷(mtoq-4)评估为7分(平均评分为3.6)，对应于对先前急性治疗反应不良。排除标准包括丛集性头痛或其他类型的偏头痛、慢性每日头痛(每月超过15天非偏头痛天数)、严重心血管疾病史和不受控制的高血压。除了反应不足的病史外，被招募的患者还表现出高比率的与治疗结果不良密切相关的特征，包括皮肤异常性疼痛(75.4％)、严重偏头痛强度(41.2％)、肥胖(43.7％)和早晨偏头痛(36.6％)。总共1,594名患者以2:2:2:1的比率随机分配至实施例4的单层片剂(20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦，具有sbeβcd和碳酸氢钠)、利扎曲坦(10mg)、具有sbeβcd的美洛昔康(20mg)(moseic美洛昔康)或安慰剂以治疗中度或重度强度的单次偏头痛发作。该试验的两个共同主要终点是与安慰剂相比，对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后2小时没有头痛的患者比例，以及在给药后2小时不再患有最烦人的偏头痛相关症状(恶心、畏光或畏声)的患者比例。美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦组和美洛昔康组(组分贡献)的优越性是基于给药后2至24小时持续无头痛(关键次要终点)来确定。该研究是根据fda特殊协议评估(spa)进行的。利扎曲坦是试验中的一种活性比较物，被认为是最快作用的口服曲坦类药物，也是目前可用于偏头痛的急性治疗的最有效药物之一。(ferrari md,roon ki,lipton rb,goadsby pj.oral triptans(serotonin 5-ht(1b/1d)agonists)in acute migraine treatment:a meta-analysis of 53 trials.lancet.2001 nov 17；358(9294):1668-75.)
[0351]
美洛昔康/利扎曲坦可快速缓解偏头痛，在从15分钟开始测量的每个时间点，使用美洛昔康/利扎曲坦实现疼痛缓解的患者百分比在数值上高于使用利扎曲坦，并且在60分钟时具有统计学意义(p＝0.04)(图14)。对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后1.5小时疼痛缓解的患者比例是60.5％，而对于利扎曲坦是52.5％，并且对于安慰剂是48.3％(分别相当于美洛昔康/利扎曲坦，p＝0.019，p＝0.04)(图14)。图14a示出了报告在1.0小时和1.5小时时美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂的疼痛减轻的受试者的百分比。
[0352]
美洛昔康/利扎曲坦通过以高统计显著性证明在给药后2小时与安慰剂相比具有更高百分比的患者实现无痛(19.9％相对于6.7％，p《0.001，图15)，并且没有最烦人的症状(36.9％相对于24.4％，p＝0.002)满足两个监管共同主要终点。
[0353]
美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦(活性比较)物和moseic
tm
美洛昔康(组分贡献)的优越性根据spa中的规定来确定，这通过接受美洛昔康/利扎曲坦的患者在给药后2小时至24小时内实现持续无痛的百分比与利扎曲坦、moseic
tm
美洛昔康和安慰剂相比更高(分别为16.1％、11.2％、6.8％和5.3％；分别相对于美洛昔康/利扎曲坦，p＝0.038、p＝0.001
和p《0.001，图16a)来证明，预先指定关键次要终点以证明组分贡献。约80％的接受美洛昔康/利扎曲坦治疗的患者在2小时内实现无痛，在24小时内保持无痛。这些结果表明，美洛昔康/利扎曲坦在治疗偏头痛方面显著改善疼痛的缓解程度且优于利扎曲坦。
[0354]
与安慰剂和利扎曲坦相比，美洛昔康/利扎曲坦提供基本上更大和更持久的偏头痛缓解，这意味着与安慰剂和利扎曲坦相比，美洛昔康/利扎曲坦的救援药物使用显著减少。对于美洛昔康/利扎曲坦在给药后2小时至24小时内经历持续疼痛缓解的患者百分比为53.3％，而对于安慰剂为33.5％，对于利扎曲坦为43.9％(分别相对于美洛昔康/利扎曲坦，p《0.001，p＝0.006)(图16b)。
[0355]
与安慰剂(31.1％)和利扎曲坦(36.5％)患者相比(分别相对于美洛昔康/利扎曲坦，p《0.001，p＝0.003)，统计学上显著更大比例的美洛昔康/利扎曲坦患者(46.5％)也经历2小时至48小时的持续疼痛缓解(图17b)。17d示出了美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂从2小时到48小时实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。与安慰剂(5.3％)、利扎曲坦(8.8％)和moseic
tm
美洛昔康(8.1)患者相比(分别相对于美洛昔康/利扎曲坦，p《0.001、p＝0.003、p＝《0.001)，统计学上显著更大比例的美洛昔康/利扎曲坦患者(15.4％)也经历2小时至48小时的持续无痛(图17a)。图17c示出了美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂从2小时到48小时实现持续无痛的受试者的百分比。约77％的接受美洛昔康/利扎曲坦治疗的患者在2小时时实现无痛，在48小时内保持无痛。
[0356]
接受美洛昔康/利扎曲坦的患者中有23.0％的患者使用救援药物，而接受安慰剂的患者为43.5％，并且接受利扎曲坦的患者为34.7％(与美洛昔康/利扎曲坦相比，每组p《0.001)(图18)。约77％的接受美洛昔康/利扎曲坦的患者不需要救援药物。这些结果证明美洛昔康/利扎曲坦在治疗偏头痛方面优于利扎曲坦(一种活性比较物)。
[0357]
美洛昔康/利扎曲坦在其他几个次要终点上统计学显著地优于利扎曲坦，包括患者总体印象变化(pgi-c)(p＝0.022)，以及在24小时时恢复正常功能(p＝0.027)。
[0358]
下表10中列出对于各种终点美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦的一些p值，证明美洛昔康/利扎曲坦在治疗偏头痛方面统计学显著地优于利扎曲坦。
[0359]
表10.对于不同终点美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦的p值
[0360]
[0361][0362]
此外，在服用美洛昔康/利扎曲坦后24小时，美洛昔康/利扎曲坦显示出更大的疼痛缓解概率，服用美洛昔康/利扎曲坦的患者在服用美洛昔康/利扎曲坦后24小时内疼痛缓解的概率约为70％，而服用利扎曲坦或moseic美洛昔康的患者中约为60％，接受安慰剂治疗的患者中约为50％，如图27所示。给药后30分钟内，美洛昔康/利扎曲坦实现疼痛缓解的可能性高于利扎曲坦，导致美洛昔康/利扎曲坦的疼痛缓解中值时间比利扎曲坦快近三倍，分别为1.5小时和4小时。
[0363]
此外，与服用利扎曲坦的患者相比，服用美洛昔康/利扎曲坦的患者出现疼痛复发的可能性有所降低；给药后48小时内，与利扎曲普相比，美洛昔康/利扎曲坦使疼痛复发减少超过50％，其中45.2％的患者在服用利扎曲坦后出现疼痛复发，而只有21.2％的患者在服用美洛昔康/利扎曲坦后出现疼痛复发，如图28所示。
[0364]
鉴于该试验中的活性比较物利扎曲坦被认为是作用最快的口服曲坦类药物和目前可用于急性偏头痛治疗的最有效药物之一，而且该试验招募了难以治疗的偏头痛患者，观察到的美洛昔康/利扎曲坦的治疗效果提供比利扎曲坦更好并且更持久的偏头痛缓解，是非常显著的。许多患者对目前的急性偏头痛治疗反应不良，使他们面临与头痛相关的残疾和进展为慢性偏头痛的风险增加，这些因素与医疗费用增加有关。这项研究的结果表明美洛昔康/利扎曲坦可能为难以治疗的偏头痛患者提供重要的治疗选择。
[0365]
美洛昔康/利扎曲坦在momentum 3期试验中总体上是安全的且耐受性良好，有1％到3％的患者发生不良事件。11.1％的患者在服用美洛昔康/利扎曲坦后出现任何形式的治疗后出现的不良事件，而2.7％、1.6％和1.4％的患者在服用美洛昔康/利扎曲坦后分别出现恶心、头晕和嗜睡(表12)。与任何其他测试治疗相比，患者在服用美洛昔康/利扎曲坦后经历治疗后出现的不良事件的比率大致相似(表12)。
[0366]
表12.
[0367][0368]
以受试者数量(受试者的％)的形式呈现数据
[0369]
该试验的结果证明在包括患有难以治疗的偏头痛的患者的严格设计的试验中，美洛昔康/利扎曲坦为偏头痛患者提供独特益处的能力，与强效活性比较物利扎曲坦相比，具有快速、有力和持久的偏头痛缓解。基于高比率的对当前治疗的反应不足和患者不满意，这些结果对患者护理具有潜在的重要意义。
[0370]
美洛昔康/利扎曲坦结合多种作用机制来解决各种偏头痛过程，目的是提供增强的有效性。美洛昔康/利扎曲坦被认为通过抑制cgrp释放、逆转cgrp介导的血管舒张以及抑制神经炎症、疼痛信号传递和中枢敏化来发挥作用。该试验的结果验证这种方法，表明美洛昔康/利扎曲坦可以提供比目前可用的治疗更大的显著益处，即使是对难以治疗的偏头痛患者也是如此。美洛昔康/利扎曲坦可有效用于有先兆或无先兆的成人中的偏头痛急性治疗。
[0371]
实施例12
[0372]
进行了一项3期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，评估美洛昔康/利扎曲坦对偏头痛的早期治疗。总共302名患者以1:1的比例随机分配，在偏头痛最早出现时，用单剂量美洛昔康/利扎曲坦(如上文实施例4中所述的具有sbeβcd和碳酸氢钠的20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦，)或安慰剂治疗单次偏头痛发作，在发展为中度或重度强度之前疼痛是轻微的。
[0373]
本临床试验与实施例11中的临床试验不同。实施例11的临床试验仅招募对先前的急性治疗有反应不足史的患者，只有当偏头痛达到中度或重度强度时，患者才等待治疗其发作。实施例11中的临床试验与本临床试验相反，本临床试验招募了所有参与者，并且其中指导患者在出现偏头痛的最早迹象时施用美洛昔康/利扎曲坦，同时在发展到中度或重度强度之前疼痛是轻微的。
[0374]
患者是已明确诊断为有先兆或无先兆的偏头痛的成年受试者。
[0375]
与安慰剂相比，对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后2小时，共同的主要终点没有头痛并且没有最烦人的偏头痛相关症状(恶心、畏光或畏声)。
[0376]
次要终点包括持续的无痛、无偏头痛疼痛、功能性残疾的变化以及救援药物的使用。
[0377]
纳入标准包括18-65岁(含)的男性或女性、根据ichd-3标准定义的有先兆或无先兆的偏头痛的明确诊断(至少1年)，以及每月平均2至8次偏头痛。排除标准包括丛集性头
痛、紧张性头痛或其他类型的偏头痛、慢性每日头痛(每月超过15天非偏头痛天数)、严重心血管疾病史和不受控制的高血压。
[0378]
在美洛昔康/利扎曲坦早期治疗偏头痛的该3期试验中，美洛昔康/利扎曲坦实质性地显著消除了偏头痛，并且实质性地显著预防了偏头痛强度的进展。在试验中，与安慰剂相比，美洛昔康/利扎曲坦达到了没有偏头痛和没有最令人烦恼的症状的共同主要终点。
[0379]
给药后2小时(图19a和图19b)，与安慰剂相比，美洛昔康/利扎曲坦在没有疼痛(32.6％vs 16.3％，p＝0.002)和没有最令人烦恼的症状(43.9％vs 26.7％，p＝0.003)这两个共同主要终点上均显示出统计学上显著的改善。最令人烦恼的症状是恶心、畏光或畏声。
[0380]
美洛昔康/利扎曲坦在30分钟内在没有偏头痛疼痛(图20)和没有最令人烦恼的症状(图21)方面在数值上优于安慰剂，在90分钟时以及此后每时都实现了在没有偏头痛疼痛方面的统计学显著性(p＝0.003)(图20)。在12小时时，接受美洛昔康/利扎曲坦的患者中有64％的患者不再感到疼痛，而接受安慰剂的患者中这一比例为42％。在24小时时，接受美洛昔康/利扎曲坦的患者中有69％的患者不再感到疼痛，而接受安慰剂的患者中这一比例为47％。
[0381]
与安慰剂相比，美洛昔康/利扎曲坦持久地缓解偏头痛，在给药后2至24小时(22.7％vs 12.6％，p＝0.030)和给药后2至48小时(20.5％vs 9.6％，p＝0.013)实现持续没有疼痛的患者比例在统计学上显著更高(图22a和图22b)。
[0382]
在2至24小时内，美洛昔康/利扎曲坦防止了73.5％的患者的偏头痛强度超过轻微，而服用安慰剂的患者中这一比例为47.4％(p《0.001)(图23)。单剂量美洛昔康/利扎曲坦防止了偏头痛发展超过轻微。
[0383]
对疼痛进展的影响转化为救援药物使用的显著减少，只有15.3％的服用美洛昔康/利扎曲坦的患者在给药后24小时内需要救援药物，而服用安慰剂的患者这一比例为42.2％(p《0.001)(图24)。
[0384]
美洛昔康/利扎曲坦实质性地显著减少功能性残疾，并表现出整体疾病改善。在24小时时，73.5％的服用美洛昔康/利扎曲坦的患者实现了进行正常活动的能力，相比之下，服用安慰剂的患者这一比例为47.4％(p《0.001)(图25)。
[0385]
在患者总体印象变化(pgi-c)量表上，在第2小时时，52.4％的服用美洛昔康/利扎曲坦的患者有极大改善或大有改善，相比之下，服用安慰剂的患者的这一比例为27.7％(p《0.001)(图26)。
[0386]
美洛昔康/利扎曲坦在试验中总体上是安全的且耐受性良好。美洛昔康/利扎曲坦最常报告的不良事件是嗜睡、头晕和感觉异常，所有这些不良事件的发生率均小于5％。在试验中没有严重的不良事件。
[0387]
表11.
[0388][0389]
以受试者数量(受试者的％)的形式呈现数据
[0390]
达特茅斯盖塞尔医学院神经病学教授stewart tepper博士说“[这项]研究证明了美洛昔康/利扎曲坦治疗的没有偏头痛的比率很高，并且利用了创新设计来评估偏头痛的进展情况。值得注意的是，美洛昔康/利扎曲坦的早期治疗防止了绝大多数患者的偏头痛进展，并使同样高比例的患者恢复正常功能”。“美洛昔康/利扎曲坦的多种机制可以解决与偏头痛发作有关的许多紊乱的生理过程。这些结果与先前显示美洛昔康/利扎曲坦优于活性对照药的临床数据相结合，提供了临床证据，表明这种协同、多机制的方法和美洛昔康/利扎曲坦的快速吸收可以会为广泛的患者带来重要的益处。随着临床医生继续为他们的患者寻找比现有疗法更有效的选项，美洛昔康/利扎曲坦可以为这种致残性疾病提供一种重要的新疗法。”[0391]
这项3期试验证实了美洛昔康/利扎曲坦的卓越且持久的功效。美洛昔康/利扎曲坦的早期治疗所证明的防止偏头痛进展和显著提高无痛的比率，扩大并增强了其对偏头痛急性治疗的差异化作用。通过该3期试验和实施例11中描述的在对先前急性治疗有反应不足史的患者中进行的3期试验，现已在两项阳性良好对照(well-controlled)试验中评价了美洛昔康/利扎曲坦。这些试验证明了在一系列偏头痛发作情况下与强效活性药物和安慰剂比较药物相比美洛昔康/利扎曲坦的疗效，无论偏头痛治疗的时间、疾病严重程度或基线疼痛强度如何。
[0392]
艾克萨姆(axsome)临床开发和医疗事务高级副总裁cedric o'gorman医学博士说：“偏头痛是最致残性的疾病之一，使患者丧失行为能力，并严重损害家庭生活、社交活动和工作能力。已发表的调查已经强调了，患者对当前可用疗法的疗效仍然不满意。”“[这项]试验的结果首次证明美洛昔康/利扎曲坦可以在达到中度或重度强度之前防止偏头痛的进展。这些数据提供了大量的临床证据，支持美洛昔康/利扎曲坦作为偏头痛的多机制治疗的潜力，其疗效优于当前的护理标准，并且可以快速、有力和持久地缓解症状，并使患者恢复正常的日常活动。”[0393]
实施例13
[0394]
进行美洛昔康/利扎曲坦(如上文实施例4中所述的具有sbeβcd和碳酸氢钠的20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦)的长期、开放标签3期试验。在该试验中，美洛昔康/利扎曲坦治疗迅速、显著且持久地缓解了偏头痛和相关症状。美洛昔康/利扎曲坦在长期治疗中具有良好的耐受性，其安全性与之前报道的对照试验中观察到的结果一致。
[0395]
该临床试验评估了偏头痛发作患者在服用美洛昔康/利扎曲坦(20mg moseic
tm
美洛昔康/10mg利扎曲坦)长达12个月的长期安全性。该研究招募了已完成实施例11或实施例
12中所描述的临床试验的患者。在长达12个月的时间内，入选的患者每月可以治疗最多10次偏头痛发作，每次发生偏头痛时使用一剂美洛昔康/利扎曲坦。试验期间评估了美洛昔康/利扎曲坦的安全性和疗效。共招募了706名患者。根据预先规定，一旦至少300名患者在6个月内每月治疗至少2次偏头痛，并且大约100名患者在12个月内每月治疗至少2次偏头痛，该试验即告结束。截至研究结束时，515名患者已达到至少6个月的治疗时间，155名患者已达到至少12个月的治疗时间。试验期间，超过21000例偏头痛患者接受了美洛昔康/利扎曲坦治疗。疗效衡量包括偏头痛和最令人烦恼的症状(畏光、畏声、恶心)的的缓解以及救援药物的使用。
[0396]
在该临床试验中，施用美洛昔康/利扎曲坦可以快速、显著地缓解偏头痛和相关症状。给药后1小时内，39％(范围：37-41％)的患者偏头痛得到缓解，表明美洛昔康/利扎曲坦起效迅速。服用美洛昔康/利扎曲坦后两小时，68％(范围：65-71％)的患者偏头痛得到缓解，38％(范围：37-40％)的患者没有疼痛。47％(范围：46-49％)的患者在给药后2小时内摆脱了最令人烦恼的症状(畏光、畏声、恶心)。
[0397]
美洛昔康/利扎曲坦可持久地缓解偏头痛，在单次施用美洛昔康/利扎曲坦后，85％(范围：84-86％)的患者在24小时内无需使用救援药物，83％(范围：82-85％)的患者在48小时内无需使用救援药物。2至24小时和2至48小时持续疼痛缓解的比率分别为60％(范围：59-62％)和59％(58-60％)。2至24小时和2至48小时持续无痛的比率分别为33％(范围：33-35％)和32％(范围：32-34％)。
[0398]
美洛昔康/利扎曲坦长期给药耐受性良好。美洛昔康/利扎曲坦在12个月治疗期间的安全性与之前短期对照试验中报告的一致。最常见的不良事件(≥3％)是恶心、头晕和呕吐。在为期12个月的试验中，1.6％的患者因不良事件而停药。
[0399]
除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的所有表示成分的量、性质(例如数量、百分比等)的数字在所有情况下均应理解为表示所示的确切值和由术语“大约”修饰。因此，除非有相反说明，否则说明书和所附权利要求中规定的数值参数是近似值，可根据寻求获得的所需特性而变化。至少，而不是试图将等效原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
[0400]
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述实施方式的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“所述”和类似指代应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明实施方式，并不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对权利要求的实践必不可少的任何未要求保护的要素。
[0401]
本文公开的替代要素或实施方式的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独或与组的其他成员或本文发现的其他要素的任何组合被提及和要求保护。出于方便和/或加快审查的原因，可以设想，一个组中的一个或多个成员可能会被包含在一个组中或从该组中删除。当发生任何此类包含或删除时，如果在所附权利要求中使用，则本说明书被视为包含修改后的组，从而满足所有马库什组的书面描述。
[0402]
本文描述了某些实施方式，包括发明人已知的用于执行要求保护的实施方式的最佳模式。当然，在阅读上述描述后，这些描述的实施方式的变化对于本领域普通技术人员将
变得显而易见。发明人期望技术人员适当地采用这种变化，并且发明人意图以不同于本文具体描述的方式实践要求保护的实施方式。因此，权利要求包括适用法律所允许的权利要求中记载的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另有说明或以其他方式与上下文明显矛盾，否则可以预期上述要素在其所有可能变体中的任何组合。
[0403]
最后，应当理解，本文公开的实施方式是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，作为示例而非限制，可根据本文的教导使用替代实施方式。因此，权利要求不限于精确地如所示出和描述的实施方式。