大麻二酚和氯巴占在儿童期发病癫痫综合征治疗中的用途
发明领域
1.本发明涉及大麻二酚(cbd)在同时服用抗癫痫药物氯巴占的患有儿童期发病癫痫综合征的患者的治疗中的用途。当cbd与氯巴占组合使用时，应当谨慎。患者可能需要被提醒和/或被监测在两种药物之间的药物-药物相互作用的副作用。特别地，患者应当被提醒和/或被监测肺炎的发生。在这样的情况下，可能需要减少cbd和/或氯巴占的剂量。
2.在另外的实施方案中，所使用的cbd呈大麻属的高度纯化的提取物的形式，使得cbd以总提取物的大于95％(w/w)存在，并且大麻素四氢大麻酚(thc)已经被大体上去除，达到不大于0.15％(w/w)的水平。
3.更优选地，所使用的cbd呈植物来源的纯化的cbd的形式，其包含大于或等于98％(w/w)的cbd和小于或等于2％(w/w)的其他大麻素。更优选地，存在的其他大麻素是以小于或等于0.1％(w/w)的浓度的thc；以小于或等于0.15％(w/w)的浓度的cbd-c1；以小于或等于0.8％(w/w)的浓度的cbdv；和以小于或等于0.4％(w/w)的浓度的cbd-c4。植物来源的纯化的cbd优选地还包含反式-thc和顺式-thc两者的混合物。可选择地，使用合成产生的cbd。
4.发明背景
5.癫痫发生在全世界约1％的人口中(thurman等人,2011)，其中70％能够用现有可得的抗癫痫药物(aed)充分控制其症状。然而，该患者组中的30％(eadie等人,2012)不能从可得的aed获得无癫痫发作(seizure freedom)，并且因此被称为患有顽固性或“治疗耐受性癫痫”(tre)。
6.顽固性或治疗耐受性癫痫在2009年被国际抗癫痫联盟(the international league against epilepsy)(ilae)定义为“无法胜利通过两项被耐受的并且被适当选择和使用的aed方案(无论是作为单一疗法或是组合地)的试验来达到持续的无癫痫发作”(kwan等人,2009)。
7.在生命的最初几年间发展癫痫的个体通常难以治疗，并且因此通常被称为治疗耐受性的。儿童期经历频繁的癫痫发作的儿童通常留下可能引起认知、行为和运动延迟的神经损伤。
8.儿童期发病癫痫是儿童和年轻成人中相对常见的神经紊乱，具有每100,000人约700人的患病率。按照人口，这是患癫痫的成人的数目的两倍。
9.当儿童或年轻成人表现癫痫发作时，通常进行调查以调查原因。儿童期癫痫可能由许多不同的综合征和遗传突变引起，并且因此对这些儿童的诊断可能花费一些时间。
10.癫痫的主要症状是反复的癫痫发作。为了确定患者正患有的癫痫或癫痫综合征的类型，对患者正在经历的癫痫发作的类型进行调查。进行临床观察和脑电图(eeg)测试，并且根据ilae分类对癫痫发作的类型进行分类。
11.其中癫痫发作发生于双侧分布的网络内并且快速占据(engage)该双侧分布的网络的全身性癫痫发作可以被分为以下六种亚型：强直性-阵挛性(癫痫大发作(grand mal))癫痫发作；失神性(癫痫小发作(petit mal))癫痫发作；阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；失张力性癫痫发作(atonic seizure)和肌阵挛性癫痫发作。
12.其中癫痫发作起源于局限于仅一个半球的网络内的局灶性(部分性)癫痫发作也被分成多个亚类。此处癫痫发作根据癫痫发作的一个或更多个特征来表征，该特征包括先兆、运动、自主应答性和知觉/应答性。当癫痫发作以局部性癫痫发作开始并快速演变为分布于双侧网络内时，这种癫痫发作被称为双侧惊厥性癫痫发作，双侧惊厥性癫痫发作是被提议的替换继发的全身性癫痫发作(已经从局灶性癫痫发作演变并且不再保持为局部性的全身性癫痫发作)的术语。
13.其中受试者的知觉/应答性被改变的局灶性癫痫发作被称为有损害的局灶性癫痫发作，并且其中受试者的知觉或应答性未受损的局灶性癫痫发作被称为无损害的局灶性癫痫发作。
14.儿童期发病癫痫综合征通常表现出许多不同类型的癫痫发作，并且鉴定患者正患有的癫痫发作的类型是重要的，因为许多标准aed的目标是治疗给定的癫痫发作类型/亚型或仅对给定的癫痫发作类型/亚型有效。
15.一种这样的儿童期发病癫痫综合征是lennox-gastaut综合征(lgs)。lgs是严重的癫痫形式，其中癫痫发作通常在4岁之前开始。癫痫发作类型因患者而异，包括强直性(身体僵硬、目睛上视(upward deviation of the eyes)、瞳孔扩张和呼吸模式改变)、失张力性(肌张力和意识的短暂丧失，导致突然跌倒)、非典型失神性(神志恍惚(staring spell))和肌阵挛性(突然肌肉猝动)。可能存在与短暂的相对无癫痫发作时间段混合的频繁癫痫发作的时间段。
16.lgs中的癫痫发作通常被描述为“跌倒型癫痫发作(drop seizure)”。这样的跌倒型癫痫发作被定义为导致或可能导致跌倒、损伤、瘫坐在椅子上或在表面上撞击患者头部的涉及全身、躯干或头部的疾病发作(attack)或恍惚(spell)(失张力性、强直性或强直性-阵挛性)。
17.大多数患有lgs的患者经历一定程度的受损的智力功能或信息加工，伴随发育延迟和行为障碍。
18.lgs可以由脑畸形、围产期窒息、严重头部损伤、中枢神经系统感染和遗传性退行性状况或代谢性状况引起。在30％-35％的病例中未能找到病因。
19.另一种儿童期发病癫痫综合征是dravet综合征。dravet综合征的发作几乎总是发生在生命的第一年，在先前健康和发育正常的婴儿中伴有阵挛性和强直性-阵挛性癫痫发作(dravet，2011)。症状在约五个月大时达到顶峰。其他癫痫发作发生在1岁和4岁之间，诸如长时间的局灶性认知障碍癫痫发作和短暂的失神性发作。
20.dravet综合征患者遭受局灶性癫痫发作和全身性癫痫发作两者，并且还可能经历非典型失神性癫痫发作、肌阵挛失神性癫痫发作、失张力性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态。
21.癫痫发作发展得越来越频繁并且是治疗耐受性的，意味着癫痫发作不对治疗响应良好。它们也倾向于延长，持续超过5分钟。长时间的癫痫发作可能导致癫痫持续状态，这是一种持续超过30分钟的癫痫发作，或一个接一个地成簇发生的癫痫发作。
22.预后不良并且约14％的儿童在癫痫发作期间死亡，这是因为感染，或由于不确定原因的突然死亡，通常是因为不间断的神经衰退。患者发展成智力残疾和终身持续的癫痫发作。智力损害从50％的严重患者到各自占病例的25％的中度和轻度智力残疾变化。
23.另外的儿童期发病癫痫综合征是结节性硬化复合症(tsc)，这些患者经历一系列不同的癫痫发作类型。tsc是遗传紊乱，其主要引起在身体的某些部位形成良性肿瘤。当肿瘤形成在脑中时，这些通常引起癫痫发作，该癫痫发作通常局限于肿瘤所在的脑的一个区域中。
24.癫痫是tsc的非常常见的特征，然而许多患有与tsc相关的癫痫发作的患者不能使用现有的aed来使他们的癫痫发作得到控制。替代治疗，诸如手术去除脑中的肿瘤或迷走神经刺激可能有所帮助。
25.癫痫综合征诸如tsc通常表现出许多不同类型的癫痫发作。鉴定患者正患有的癫痫发作的类型是重要的，因为许多标准aed的目标是治疗给定的癫痫发作类型，这些癫痫发作类型可以是全身性癫痫发作类型和局灶性癫痫发作类型两者。
26.仅有的fda批准的专门地指示用于lgs、dravet综合征和tsc的治疗是(植物来源的纯化的大麻二酚)。其他常用的处方药包括以下抗惊厥药的组合：氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯和丙戊酸。
27.管理还可以包括生酮饮食、以及物理和迷走神经刺激。除了抗惊厥药物之外，许多患有儿童期发病癫痫综合征的患者还用抗精神病药物、刺激剂和治疗失眠的药物进行治疗。
28.在过去的四十年中，已经有许多关于使用非精神活性大麻素大麻二酚(cbd)来治疗癫痫发作的动物研究和人类研究。
29.1978年的一项研究向4名成人患者提供了200mg/天的纯cbd，4名患者中的2名癫痫发作消失，而其余患者的癫痫发作频率未改变(mechoulam和carlini,1978)。
30.cunha等人报告了对8名患有全身性癫痫的成人患者施用cbd导致患者中的4名癫痫发作显著减少(cunha等人，1980)，并且consroe等人(1982)确定，在施用促惊厥药物或电流之后，cbd能够防止小鼠的癫痫发作。
31.与上文描述的研究相反，一项开放标签研究报告，200mg/天的纯cbd在控制12名缺乏自理能力的成人患者的癫痫发作方面是无效的(ames和cridland,1986)。
32.上文描述的所有研究都集中于治疗患有全身性癫痫的受试者，并且没有关注特定癫痫发作亚型的治疗。
33.专利申请wo 2011/001169描述了cbd在局灶性癫痫发作的治疗中的用途；wo 2012/093255描述了与标准抗癫痫药物组合的cbd在癫痫的治疗中的用途；并且wo 2013/045891描述了包含cbd和cbdv的组合物，用于在癫痫的治疗中使用。
34.porter和jacobson(2013)报告了经由facebook群组进行的一项家长调查，该家长调查探讨了在患有治疗耐受性癫痫的儿童中使用富含cbd的大麻属。发现的是，19名被调查的家长中有16名报告他们孩子的癫痫有所改善。该论文所调查的儿童全都在服用据称含有高浓度的cbd的大麻属，尽管在许多情况下并不知道存在的cbd和包括thc在内的其他成分的量。事实上，虽然cbd水平在从0.5mg/kg/天至28.6mg/kg/天的范围内(在那些测试的提取物中)，但报告thc水平高达0.8mg/kg/天。向患有tre的儿童以0.8mg/kg/天的潜在精神活性剂量(psychoactive dose)提供含有thc(其已经被描述为促惊厥剂(consroe等人,1977))的大麻属提取物是一个令人关切的问题。
35.一项开放标签研究证明了在10名患有结节性硬化复合症的患者的治疗中，cbd在
治疗难治性癫痫中的用途(geffrey等人，2014)。此外，wo 2016/059399描述了以调整至高达25mg/kg/天的剂量的cbd在治疗tsc中的用途。
36.2019年9月，欧洲药品管理局(ema)针对与氯巴占结合的cbd用于治疗2岁及以上的患者中的与lennox-gastaut综合征和dravet综合征相关的癫痫发作的用途授予了上市许可(european medicines compendium,2019年9月,"epidyolex l00mg/ml oral solution”)。先前的文献报告了在癫痫的治疗中与cbd和氯巴占相关的不良作用(dos santos等人，2020；devinsky等人，2020；gunning等人，2021；chesney等人，2020)。
37.申请人通过在患有三种不同综合征(lgs、dravet综合征和tsc)的儿童期发病癫痫的患者中进行的许多双盲安慰剂对照试验的方式发现，同时地用cbd和抗癫痫药物氯巴占治疗的患者处于肺炎的增加的风险中。这样的相互作用是出乎意料的，并且因此组合的这些药物的使用应当引起对患者的密切监测。
38.本公开内容的简述
39.根据本发明的第一方面，提供了大麻二酚(cbd)，用于在同时服用氯巴占的患者的儿童期发病癫痫的治疗中使用，其特征在于患者被监测肺炎的发病率。
40.优选地，cbd的剂量在5mg/kg/天和50mg/kg/天之间。更优选地，cbd的剂量减少10％和90％之间。
41.在另外的实施方案中，氯巴占的剂量在5mg/天和60mg/天之间。优选地，氯巴占的剂量减少10％至90％之间。
42.在本发明的一种实施方案中，cbd呈包含至少95％(w/w)cbd的大麻属的高度纯化的提取物的形式。
43.可选择地，cbd作为合成化合物存在。
44.优选地，儿童期发病癫痫取自由以下组成的组：lennox-gastaut综合征；dravet综合征；和结节性硬化复合症(tsc)。
45.在本发明的另外的实施方案中，除了cbd和氯巴占之外，患者还被施用抗生素疗法。
46.根据本发明的第二方面，提供了治疗有相应需要的个体的儿童期发病癫痫的方法，该方法包括谨慎地向患者施用治疗有效量的大麻二酚，其中个体同时服用氯巴占。
47.优选地，所述谨慎包括降低大麻二酚的剂量和/或降低氯巴占的剂量。
48.更优选地，所述谨慎包括监测所述个体的不良事件。仍更优选地，不良事件是肺炎。
49.在另外的实施方案中，所述谨慎还包括如果观察到所述不良事件，则中止大麻二酚。
50.优选地，所述谨慎包括告知所述个体来自所述同时疗法的副作用。
51.定
52.用于描述本发明的一些术语的定义在下文详细描述：
53.已经鉴定出超过100种不同的大麻素，参见例如handbook of cannabis，roger pertwee，第1章，第3页至第15页。这些大麻素可以被分成如下的不同组：植物大麻素；内源性大麻素和合成大麻素(其可以是新型大麻素或合成产生的植物大麻素或内源性大麻素)。
[0054]“植物大麻素”是源于自然界的大麻素，并且可以在大麻属植物中发现。植物大麻
素可以从植物中分离以产生高度纯化的提取物，或者可以合成重现。
[0055]“高度纯化的大麻素”被定义为已经从大麻属植物中提取并且纯化到以下程度的大麻素：与大麻素共同提取的其他大麻素和非大麻素组分已经被去除，使得高度纯化的大麻素大于或等于95％(w/w)纯。
[0056]“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素样结构并且使用化学手段制造而不是由植物制造的化合物。
[0057]
取决于用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以作为中性(脱羧形式)或羧酸形式获得。例如，已知加热羧酸形式将引起大多数羧酸形式脱羧成中性形式。
[0058]“治疗耐受性癫痫”(tre)或“顽固性癫痫”根据2009年的ilae指南被定义为通过一种或更多种aed的试验未充分控制的癫痫。
[0059]
详述
[0060]
高度纯化的cbd提取物的制备
[0061]
下文描述了具有已知且恒定的组成的高度纯化的(》95％w/w)大麻二酚提取物的产生。
[0062]
总之，所使用的药物物质是大麻(cannabis sativa l.)的高cbd含量化学型的液体二氧化碳提取物，该提取物已经通过溶剂结晶方法被进一步纯化以产生cbd。结晶过程特定地去除其他大麻素和植物组分，以产生大于95％的cbd。尽管cbd是高度纯化的，但是因为它是由大麻属植物产生而不是合成产生的，存在少量的与cbd共同产生和共同提取的其他大麻素。这些大麻素和它们存在于药物中的量的详细说明如下文表a中描述：
[0063]
表a，高度纯化的cbd提取物的组成
[0064]
大麻素浓度cbd》95％w/wcbdanmt 0.15％w/wcbdvnmt 1.0％w/wd9thcnmt 0.15％w/wcbd-c4nmt 0.5％w/w
[0065]
》-大于
[0066]
nmt-不大于
[0067]
植物来源的纯化的cbd的制备
[0068]
以下描述了包含大于或等于98％w/w的cbd和小于或等于2％w/w的其他大麻素的植物来源的纯化的cbd的产生，其在下文的实施例1中描述的开放标签、扩大准入项目中使用。
[0069]
总之，在试验中使用的药物物质是大麻的高cbd含量化学型的液体二氧化碳提取物，该提取物已经通过溶剂结晶方法被进一步纯化以产生cbd。结晶过程特别地去除其他大麻素和植物组分，以得到大于95％w/w的cbd，通常是大于98％w/w。
[0070]
大麻植物被种植、收获和加工以产生植物提取物(中间体)，并且然后通过结晶纯化以得到cbd(植物来源的纯化的cbd)。
[0071]
植物起始材料被称为植物原材料(brm)；植物提取物是中间体；并且活性药物成分(api)是cbd，药物物质。
[0072]
该过程的所有部分均由规格控制。表b中描述了植物原材料规格，并且表c中描述了cbd api。
[0073]
表b:cbd植物原材料规格
[0074][0075][0076]
表c：示例性植物来源的纯化的cbd制品的规格
[0077][0078]
植物来源的纯化的cbd制品的纯度大于或等于98％。植物来源的纯化的cbd包括thc和其他大麻素，例如cbda、cbdv、cbd-c1和cbd-c4。
[0079]
已产生大麻植物的不同化学型以使特定化学成分大麻素的输出最大化。某些化学
变型主要产生cbd。仅cbd的(-)-反式异构体被认为是天然存在的。在纯化期间，cbd的立体化学不受影响。
[0080]
cbd植物药物物质的产生
[0081]
产生植物提取物(中间体)的步骤的概述如下：
[0082]
a)种植
[0083]
b)直接干燥
[0084]
c)脱羧
[0085]
d)提取-使用液体co2[0086]
e)使用乙醇冬化(winterization)
[0087]
f)过滤
[0088]
g)蒸发
[0089]
将高cbd化学变型种植、收获、干燥、打包并且储存在干燥室中，直到被需要。使用装配有1mm筛的apex磨机将植物原材料(brm)精细地切碎。将碾磨的brm在提取之前储存在冷冻器中。
[0090]
使用热进行cbda到cbd的脱羧。将brm在115℃脱羧持续60分钟。
[0091]
使用液体co2进行提取，以产生植物药物物质(bds)，然后将其结晶以产生测试材料。在标准条件下(2体积的乙醇，在-20℃，持续约50小时)，使粗制cbd bds冬化以精制提取物。通过过滤去除沉淀的蜡，并且去除溶剂以得到bds。
[0092]
植物来源的纯化的cbd制品的产生
[0093]
从bds产生植物来源的纯化的cbd制品的制造步骤如下：
[0094]
a)使用c
5-c
12
直链或支链的烷烃进行结晶
[0095]
b)过滤
[0096]
c)真空干燥
[0097]
将使用以上方法产生的bds分散在c
5-c
12
直链或支链的烷烃中。手动搅拌混合物以破碎任何块状物，并且然后将密封的容器放置在冷冻器中持续约48小时。经由真空过滤分离晶体，用冷的c
5-c
12
直链或支链的烷烃的等分试样洗涤，并在《10mb的真空下在60℃的温度干燥，直到干燥。将植物来源的纯化的cbd制品储存在-20℃的冷冻器中，该冷冻器在药物级不锈钢容器中，带有fda批准的食品级有机硅密封件和夹子。
[0098]
植物来源的纯化的cbd的物理化学性质
[0099]
在本发明描述的临床试验中使用的植物来源的纯化的cbd包含大于或等于98％(w/w)的cbd和小于或等于2％(w/w)的其他大麻素。存在的其他大麻素是以小于或等于0.1％(w/w)的浓度的thc；以小于或等于0.15％(w/w)的浓度的cbd-c1；以小于或等于0.8％(w/w)的浓度的cbdv；和以小于或等于0.4％(w/w)的浓度的cbd-c4。
[0100]
使用的植物来源的纯化的cbd另外包含反式-thc和顺式-thc两者的混合物。发现反式-thc与顺式-thc的比被改变，并且可以通过加工和纯化工艺来控制，范围为从处于其未精制脱羧状态的3.3:1(反式-thc:顺式-thc)到高度纯化时的0.8:1(反式-thc:顺式-thc)。
[0101]
此外，在植物来源的纯化的cbd中发现的顺式-thc作为( )-顺式-thc异构体和(-)-顺式-thc异构体两者的混合物存在。
[0102]
明显地，可以通过产生具有复制组分的组合物来合成地产生cbd制品。
[0103]
下面的实施例1描述了患有与lgs、ds和tsc相关的癫痫发作的患者的不良事件概况，这些不良事件概况被记录为cbd相对于安慰剂的随机、双盲、平行组试验的一部分。
[0104]
实施例1:患有与lennox-gastaut综合征(lgs)、dravet综合征(ds)和结节性硬化复合症(tsc)相关的癫痫发作的患者的不良事件概况
[0105]
研究设计
[0106]
cbd被指示用于1岁及以上的患者的与lennox-gastaut综合征(lgs)、dravet综合征(ds)和结节性硬化复合症(tsc)相关的癫痫发作的治疗。
[0107]
进行了cbd相对于安慰剂的随机、双盲、平行组试验，并且对患者经历的不良事件进行了整理和调查。
[0108]
总之，在患者随机接受cbd或等效体积的安慰剂之前，患者完成了1周的筛选期和4周的基线期。随机化按年龄归类。
[0109]
患者开始4周的剂量递增期，调节最高至他们的指定剂量，然后继续使用稳定剂量的盲的研究药物产品(imp)持续12周或14周。
[0110]
每名患者的剂量递增遵循研究者对安全性和耐受性的评估。如果剂量变得耐受不良，研究者可以考虑在研究的剩余部分暂时地或永久地减少该剂量。
[0111]
在筛选(第-35天)、基线(第-28天)、随机化(第1天)和调节期间的第15天和第29天以及第43天、第57天、第71天(电话)和第85天直到治疗结束(第113天)进行门诊访视。在调节期间每两天，在调节结束之后一周，完成安全性电话通话，以及对于未进入开放标签扩展(ole)的患者，从第10次访视到第12次访视每周完成一次安全性电话通话。
[0112]
要求患者每天进行交互式语音应答系统(ivrs)电话通话，以记录癫痫发作信息。他们还被要求每天完成关于imp和伴随的aed施用的信息的书面日记。
[0113]
盲期完成后，患者被邀请继续在ole中接受cbd。
[0114]
那些选择不进入ole的患者完成了10天的减量期(10天内每天下调10％)。
[0115]
ole由3周的调节期，随后的维持期和10天的减量期组成。
[0116]
根据调节方案调节后，患者将继续使用其最佳的cbd剂量。然而，如果患者经历不耐受，则研究者可以减少剂量，或者如果需要更好的癫痫发作控制，则研究者可以将剂量增加直至50mg/kg/天的最大值，直到找到最佳剂量。
[0117]
记录的安全性量度和耐受性量度包括：不良事件；临床实验室参数；12导联心电图(ecg)；体检参数(包括身高和体重)；生命体征；哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(c-ssrs；19岁以上)或c-ssrs儿童(6-18岁)评分，如适用；由于癫痫住院治疗的人数；滥用倾向以及对月经周期的影响(女性)。
[0118]
患有lennox-gastaut综合征或draret综合征的患者
[0119]
中止的最常见的原因是转氨酶升高。针对转氨酶升高的中止发生率是剂量反应性的。转氨酶升高的风险因素包括伴随的丙戊酸盐和氯巴占、cbd的剂量和基线转氨酶升高。
[0120]
在经cbd治疗的患有lgs或ds的患者中发生的最常见的不良反应(发生率至少为10％并且高于安慰剂)是：腹泻；疲劳；食欲下降；嗜睡和发热。
[0121]
下文表1.1列出了在3期对照试验的14周治疗期期间用cbd治疗的ds患者和lgs患者中报告的不良反应。
[0122]
表1.1随机对照试验中ds患者和lgs患者的与cbd有合理因果关系的不良反应
[0123][0124]
cbd＝大麻二酚；ds＝dravet综合征；fda＝美国食品药品监督管理局；lgs＝lennox-gastaut综合征。
[0125]a分组术语:肺炎:肺炎、rsv肺炎、支原体肺炎、腺病毒性肺炎、吸入性肺炎；嗜睡:嗜睡，镇静
[0126]b包括10名随机接受5mg/kg/天的患者
[0127]
患有结节性硬化复合症的患者
[0128]
在tsc的对照试验中，中止的最常见的原因是转氨酶升高、皮疹和嗜睡。针对转氨酶升高的中止是剂量反应性的。
[0129]
下文表1.12列出了在3期对照试验的12周治疗期期间用cbd治疗的tsc患者中报告的不良反应。
[0130]
表1.2随机对照试验中tsc患者的与cbd有合理因果关系的不良反应
[0131][0132]a最大推荐剂量是25mg/kg/天。被随机分配到50-mg/kg/天剂量组(高于最大推荐剂量2-倍)的患者的三分之一未达到50mg/kg/天；所列出的不良药物反应发生在高达并且包括50mg/kg/天的剂量范围。
[0133]b分组术语：肺炎：肺炎，rsv肺炎，支原体肺炎，腺病毒性肺炎，吸入性肺炎
[0134]
患有lgs、ds或tsc的患者的另外的不良反应
[0135]
体重下降
[0136]
cbd可以引起体重损失。体重的减轻看起来是剂量相关的。在某些情况下，体重下降被报告为不良事件。
[0137]
血液学异常
[0138]
cbd可以引起血红蛋白和红细胞压积的下降。在研究过程期间，相对于接受安慰剂的患有lgs和ds的患者的14％以及接受安慰剂的患有tsc的患者的15％，百分之二十七(27％)的经cbd-os治疗的患有lgs和ds的患者以及38％的经cbd-os治疗(25mg/kg/天)的患有tsc的患者发展了新的实验室定义的贫血(定义为基线时正常的血红蛋白浓度，其中在后续时间点处报告值低于正常值下限)。
[0139]
肌酐增加
[0140]
cbd可以引起血清肌酐的升高。机制尚未确定。在健康成人以及患有lgs、ds和tsc的患者的对照研究中，在开始cbd-os的2周内观察到血清肌酐增加约10％。这种增加在健康成人中是可逆的。在lgs、ds或tsc的研究中没有评估可逆性。
[0141]
肺炎
[0142]
在具有氯巴占(接受10mg/kg/天cbd的患者中14％，接受20mg/kg/天cbd的患者中
7％，以及接受安慰剂的患者中1％)和不具有伴随的氯巴占(接受10mg/kg/天cbd的患者中0％，接受20mg/kg/天cbd的患者中3％，以及接受安慰剂的患者中2％)的对照试验中观察到肺炎。
[0143]
在接受25mg/kg/天cbd的患有tsc的患者中，在具有伴随的氯巴占(接受25mg/kg/天cbd的患者中17％，以及接受安慰剂的患者中0％)和不具有氯巴占(接受25mg/kg/天cbd的患者中0％，以及接受安慰剂的患者中2％)的情况下观察到肺炎。
[0144]
下文表1.3详细描述了lgs和ds患者的肺炎的发病率。
[0145]
表1.3 lgs和ds患者的肺炎的发病率
[0146][0147][0148]
n1-服用氯巴占的受试者的数目，n2-未服用氯巴占的受试者的数目
[0149]
下文表1.4详细描述了tsc患者的肺炎的发病率。
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表1.4 tsc患者的肺炎的发病率
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n1-服用氯巴占的受试者的数目，n2-未服用氯巴占的受试者的数目
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如可以看出的，在除了cbd之外还同时服用氯巴占的患者中，肺炎的发病率显著更高。
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结论
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这些数据指示，用与抗癫痫药物氯巴占组合的cbd治疗的已经被诊断患有以下三种不同综合征的儿童期发病癫痫的患者处于肺炎的增加的风险中：lgs、dravet综合征和tsc。这样的相互作用是出乎意料的，并且因此组合的这些药物的使用应当引起对患者的密切监测。
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肺炎是全身性强直性-阵挛性癫痫发作的已知并发症。认为患有癫痫的患者的肺炎是由鼻和口中分泌物的吸入引起的，这是由于通常防止这种情况发生的保护性反射被癫
痫发作所抑制。
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令人惊讶的是，这里呈现的数据展示，经历的癫痫发作次数减少的患者处于肺炎的增加的风险中。在这一点上，如先前所证明的，在所有治疗组中，相对于安慰剂，服用单独的cbd或与氯巴占组合的cbd的患者经历癫痫发作频率的显著降低。
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因此至关重要的是，同时服用cbd和氯巴占的患者应被提醒并且监测肺炎的发生。在由于共病性肺状况诸如哮喘或copd而处于增加的风险中的患者中，可以给这样的患者开抗生素用于预防性地预防肺炎的发生。
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此外，可能需要减少cbd的剂量、氯巴占的剂量或cbd和氯巴占两者的剂量以降低患者的肺炎的风险。