噻吩衍生物的晶型
1.相关申请的引用
2.本公开要求2018年5月2日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201810407741.x、发明名称为“(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺多晶型物及其制备及应用”的发明专利申请的全部权益，并通过引用的方法将上述发明专利申请的全部内容并入本公开。
[0003]
领域
[0004]
本公开大体上涉及有机化学与药物化学领域。
[0005]
背景
[0006]
pde4酶抑制剂在临床表现出对数种炎症性疾病有效，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等。在动物模型上对其他包括关节炎和败血症等在内的多种疾病也有效。
[0007]
概述
[0008]
一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0009]
另一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ为8.3
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0010]
再一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0011]
[0012]
又一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0013][0014][0015]
另一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0016]
再一方面，本公开涉及基本上不含溶剂的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0017]
又一方面，本公开涉及基本上不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基
甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0026][0027]
又一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0028]
[0029][0030]
另一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0031]
再一方面，本公开涉及降低pde4酶活性的方法，其包括向需要所述方法的个体给予有效量的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii或包含化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的有效量的药物组合物，其中所述晶型ii在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0032]
附图简要说明
[0033]
图1示出了本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0034]
图2示出了本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0035]
图3示出了本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的热重分析法(tga)曲线。
[0036]
图4示出了本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)
乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的红外图谱(ir)。
[0037]
图5示出本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii经压片处理后的dsc曲线。
[0038]
详述
[0039]
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
[0040]
除非本公开中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
[0041]
在本公开和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。
[0042]
在整个本说明书中提及的“一实施方案”或“另一实施方案”或“实施方案”或“某些实施方案”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一实施方案”或“实施方案”或“另一实施方案”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
[0043]
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包含“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”的药物组合物包括一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或两种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0044]
定义
[0045]
因此，除非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
[0046]
在本公开中，术语“本公开的化合物”系指(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺，其具有如下所示的结构：
[0047][0048]
在本公开中，术语“约”的使用包括和描述了数值或参数本身。例如，“约x”包括和描述了“x”本身。在某某些实施方案中，结合测量使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时，术语“约”是指 /-5％的变化。
[0049]
在本公开中，涉及x射线粉末衍射(xrpd)图谱、差示扫描量热法(dsc)曲线、热重分
析法(tga)曲线、红外图谱(ir)时，术语“基本上如
……
中所示的”表示不必定与本公开中描绘的那些相同的图谱和曲线，但由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限制内。
[0050]
在本公开中，当提及x射线粉末衍射(xrpd)峰位置时，本公开所用的术语“基本上相同的”意指考虑典型峰位置及强度可变性。举例而言，本领域的技术人员理解，峰位置(2θ)会显示一定的可变性，通常，多达0.1至0.2度，视所用溶剂以及用于量测衍射的装置而定。进而言之，本领域的技术人员理解，相对峰强度会显示仪器间的变异性以及由结晶度、优选定向、所制备的试样表面及本领域的技术人员已知的其它因素造成的变异性，且仅应视为定性测量。
[0051]
在本公开中，术语“2θ数值”或“2θ”系指基于x射线粉末衍射(xrpd)实验的实验设置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应当理解，本公开所提及具体晶型的具体2θ数值意欲指使用本公开所述的x射线粉末衍射(xrpd)实验条件测量的2θ数值(以度计)。举例而言，如本公开所述，使用cukα作为辐射源。
[0052]
在本公开中，为了晶面间距(d-spacing)的目的，术语“约”系指
[0053]
在本公开中，术语“基本上纯”系指化学纯度和晶型纯度。
[0054]
在本公开中，术语“基本上不含”系指含有不大于约20％重量比。例如，基本上不含溶剂系指含有不大于约20％重量比的溶剂。基本上不含水系指含有不大于20％重量比的水。
[0055]
在本公开中，术语“哺乳动物”是指包括例如狗、猫、牛、羊、马和人类等的动物。在某些实施方案中，哺乳动物包括人类。
[0056]
在本公开中，术语“患者”系指动物(例如，人)、伴侣动物(例如，狗、猫或马)和家畜(例如，牛、猪和羊)。在某些实施方案中，患者是包括雄性和雌性的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。
[0057]
在本公开中，术语“药物可接受的”系指必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害的载体、载剂、稀释剂、赋形剂和/或盐。
[0058]
在本公开中，术语“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
[0059]
在本公开中，术语“载体”定义为有利于将化合物的晶型引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(dmso)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
[0060]
在本公开中，术语“药物组合物”系指本公开中所述的化合物的晶型ii与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0061]
在本公开中，术语“治疗有效量”指改善、减弱或消除特定疾病或病况和特定疾病或病况的症状、或者避免或延迟特定疾病或病况或者特定疾病或病况的症状的发病的化合
物的晶型ii或化合物的晶型ii组合的量。根据化合物的晶型ii、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等，构成“治疗有效量”的本公开中所述的化合物的晶型ii的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本公开中所述的化合物的晶型ii的量。
[0062]
本公开所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
[0063]
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
[0064]
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
[0065]
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退或不进展。
[0066]
正如本公开所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
[0067]
在本公开中，术语“生理可接受的”系指不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
具体实施方式
[0068]
一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0069]
在某些实施方案中，化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0070]
另一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ为8.3
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0071]
在某些实施方案中，化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ为8.3
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0072]
再一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0073][0074]
在某些实施方案中，化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0075][0076]
又一方面，本公开涉及化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0077][0078][0079]
在某些实施方案中，化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少两个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0086]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少三个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0087]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少四个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0088]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少五个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0089]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少六个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0090]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少七个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0091]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少八个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0092]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少九个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0093]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0094]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十一个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0095]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十二个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0096]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十三个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0097]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十四个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0098]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十五个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0099]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十六个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0100]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十七个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0101]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十八个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0102]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有呈现至少十九个基本上如图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0103]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在约174.2℃处具有吸热峰。
[0104]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在约174.2℃处具有吸热峰。
[0105]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在174.2
±
6℃处具有吸热峰。
[0106]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在174.2
±
4℃处具有吸热峰。
[0107]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在174.2
±
2℃处具有吸热峰。
[0108]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在174.2
±
6℃处具有吸热峰。
[0109]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在174.2
±
4℃处具有吸热峰。
[0110]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii在174.2
±
2℃处具有吸热峰。
[0111]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有基本上如图2所示的dsc曲线。
[0112]
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(dsc)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有基本上如图2所示的dsc曲线。
[0113]
在某些实施方案中，在使用热重分析法(tga)进行热分析时，以本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有基本上如图3所示的tga曲线。
[0114]
在某些实施方案中，在使用热重分析法(tga)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有基本上如图3所示的tga曲线。
[0115]
在某些实施方案中，在红外图谱(ir)中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的吸收峰位置和强度约为：
[0116]
[0117]
[0118][0119]
在某些实施方案中，在红外光谱(ir)中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有基本上如图4所示的红外图谱(ir)。
[0120]
在某些实施方案中，与其它固态形式的比较，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有以下至少一种有利性质：化学纯度，流动性，溶解度、溶解速率，形态或晶癖，稳定性例如高温稳定性、加速稳定性、光照稳定性、研磨稳定性、压力稳定性、乙醇溶液平衡稳定性、水溶液平衡稳定性，低残留溶剂含量，较低的吸湿性，流动性以及有利的加工和处理特性例如压缩性和堆积密度。
[0121]
再一方面，本公开涉及基本上不含溶剂的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0122]
在某些是实施方案中，基本上不含溶剂的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧
基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0123]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约20％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0124]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约20％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0125]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约10％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0126]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约10％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0127]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约5％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0128]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约5％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0129]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约3％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0130]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约3％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0131]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约1％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0132]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约1％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0133]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.5％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0134]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.5％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0135]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.2％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0136]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.2％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0137]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.1％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0138]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.1％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0139]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.01％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0140]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.01％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0141]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.001％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，
其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0142]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.001％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0143]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.0001％重量比的溶剂，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0144]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.0001％重量比的溶剂，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0145]
在某些实施方案中，不含溶剂的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0146]
在某些实施方案中，不含溶剂的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0147]
又一方面，本公开涉及基本上不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0148]
在某些实施方案中，基本上不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0149]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约20％重量比的水，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0150]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约20％重量比的水，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0151]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有
(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.2％重量比的水，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0162]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.2％重量比的水，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0163]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.1％重量比的水，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0164]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.1％重量比的水，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0165]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.01％重量比的水，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0166]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.01％重量比的水，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0167]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.001％重量比的水，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0168]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.001％重量比的水，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0169]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.0001％重量比的水，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0170]
在某些实施方案中，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有不大于约0.0001％重量比的水，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0171]
在某些实施方案中，不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0172]
在某些实施方案中，不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0173]
在某些实施方案中，在使用热重分析法(tga)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii加热至熔融失重不大于5.0％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于5.0％的失重为吸附水或溶剂。
[0174]
在某些实施方案中，在使用热重分析法(tga)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii加热至熔融失重不大于3.0％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于3.0％的失重为吸附水或溶剂。
[0175]
在某些实施方案中，在使用热重分析法(tga)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii加热至熔融失重不大于2.0％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于2.0％的失重为吸附水或溶剂。
[0176]
在某些实施方案中，在使用热重分析法(tga)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii加热至熔融失重不大于0.3％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于0.3％的失重为吸附水或溶剂。
[0177]
另一方面，本公开涉及基本上纯的本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0178]
在某些实施方案中，基本上纯的本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0179]
在某些实施方案中，基本上纯的本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii包含至少约95％重量比、优选至少约98％重量比、更优选至少约99％重量比的晶型ii和小于约5％重量比、优选小于约2％重量比、更优选小于约1％重量比的具有与本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺不同的化学结构的其他化合物。
[0180]
在某些实施方案中，基本上纯的本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧
基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii包括至少约95％重量比、优选至少约98％重量比、更优选至少约99％重量比的晶型ii和小于约5％重量比、优选小于约2％重量比、更优选小于约1％重量的本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的任何其他晶型。这意味着本公开的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii含有小于约5％重量比的其他化合物和小于约5％重量比的任何其他形式(也称作“相均匀性”)。
[0181]
再一方面，本公开涉及不含溶剂且不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0182]
在某些实施方案中，不含溶剂且不含水的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0183]
又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述晶型ii在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0184]
在某些实施方案中，本公开的药物组合物被制备为胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、凝胶剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
[0185]
药物组合物
[0186]
在某些实施方案中，药物组合物包含本公开的化合物的晶型ii，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0187]
在某些实施方案中，本公开的化合物的晶型ii用于治疗或预防与pde4酶相关的，优选pde4酶介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为肠胃途径或非肠胃途径。
[0188]
在某些实施方案中，本公开的化合物的晶型ii用于治疗或预防与pde4酶相关的，优选pde4酶介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为口服途径。
[0189]
在某些实施方案中，本公开的化合物的晶型ii用于治疗或预防与pde4酶相关的，优选pde4酶介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为经皮途径。
[0190]
可以以任何合适的形式如片剂、胶囊剂、粉剂、口服溶液、悬浮液、贴剂、膏剂、凝胶剂、或气雾剂等获得本公开中所述的化合物。所述的片剂的示例性实例包括但不限于素片、糖衣片和薄膜衣片。
[0191]
能够用于本公开的药物组合物中的药物可接受的载体的实例包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗透压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。用于
治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在remington’s pharmaceutical sciences(雷明顿制药学),18th ed.,mack publishing co.,easton,pa(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。
[0192]
本公开中的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方法被施用。例如，施用可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或口含等途径进行。给药途径可以为非肠胃途径、口服途径以及直肠内途径。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有并行治疗，还取决于并行治疗的种类、治疗的频率，以及所需效果的性质。
[0193]
合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小丸、糖锭剂(dragee)、半固体制剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥罨剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可以根据本领域已知的方法制备。
[0194]
特别适合口服施用的是普通片剂(素片)、糖衣片、薄膜衣片、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液(juice)或滴剂，适合直肠施用的是栓剂，适合胃肠外施用的是溶液剂，也可以是基于油的溶液或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂或散剂。本公开中的产品也可以被冻干，生成的冻干物用于例如制备注射剂。所给出的制剂可以被灭菌和/或包含辅助剂(assistant)，如润湿剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或众多另外的活性成分，例如一种或多种维生素。
[0195]
在某些实施方案中，本公开中的药物组合物被制备成胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
[0196]
在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。
[0197]
在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
[0198]
合适的给药途径可以例如包括口服给药、直肠给药、透膜给药、肠胃外输送、经皮给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depot injections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。
[0199]
本公开中的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。
[0200]
因此根据本公开，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使
用任何公知的技术、载体和赋形剂。
[0201]
能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、ph缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于hank溶液、ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
[0202]
对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液、溶液、粉剂等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(pvp)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。
[0203]
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。
[0204]
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含0.1％-95％的本公开的化合物的晶型ii。
[0205]
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含1％-70％的本公开的化合物的晶型ii。
[0206]
在任何情况下，待施用的组合物或制剂将含有一定量的本公开的化合物的晶型ii，其量可有效治疗受治疗的受试对象疾病/病况。
[0207]
另一方面，本公开涉及制备化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的方法，其包括：将(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺在乙酸乙酯中结晶，从而得到所述晶型ii，其中所述晶型ii在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0208]
在某些实施方案中，将(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙
基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中至完全溶解；以及过滤并将滤液升温至60℃，析出(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii。
[0209]
在某些实施方案中，将(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中，在室温下搅拌全溶；热过滤后，滤液升温至50-70℃，常压等温蒸发至有结晶性粉末析出；过滤并真空干燥得到(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii。
[0210]
在某些实施方案中，将(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中，在室温下搅拌全溶；热过滤后，滤液升温至60℃，常压等温蒸发至有结晶性粉末析出；过滤并真空干燥得到(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii。
[0211]
再一方面，本公开涉及治疗或预防与pde4酶相关的，优选pde4酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii或包含化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的治疗有效量的药物组合物，其中所述晶型ii在x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0212]
在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
[0213]
在某些实施方案中，所述个体为人类。
[0214]
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于炎症性疾病或疾病状态、感染性疾病或疾病状态、免疫类疾病或疾病状态以及癌症类疾病或疾病状态。
[0215]
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于头部癌、甲状腺癌、颈癌、眼癌、皮肤癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肠癌、心脏癌、肾上腺癌、皮下组织癌、淋巴结癌、色素瘤、恶性神经胶质瘤、hiv、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮肤病、特异性皮炎、囊性纤维变性、败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合症、局部缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、类风湿性脊椎炎、关节炎病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、麻风病中的麻风性结节性红斑(enl)、辐射损伤、哮喘、富氧性肺损伤、微生物感染和微生物感染综合症。
[0216]
在某些实施方案中，治疗或预防与ped4酶相关的，优选ped4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-10g的本公开的化合物的晶型ii。
[0217]
在某些实施方案中，治疗或预防与ped4酶相关的，优选ped4酶介导的疾病的方法，
包括对需要所述方法的个体给予10mg-3000mg的本公开的化合物的晶型ii。
[0218]
在某些实施方案中，治疗或预防与ped4酶相关的，优选ped4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-200mg的本公开的晶型ii。
[0219]
在某些实施方案中，治疗或预防与ped4酶相关的，优选ped4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg、5mg、10mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、90mg、100mg、120mg、150mg、或200mg的本公开的化合物的晶型ii。
[0220]
给药方法
[0221]
可将本公开的至少一种化合物的晶型ii或包含至少一种本公开的化合物的晶型ii的药物组合物以任何适宜系统的和/或局部的输送本公开的化合物的晶型ii的任何方法进行的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及(e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本公开中所述的化合物的晶型ii与活组织接触。例如经皮给药，该给药包括以软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、混悬剂、乳剂或其它这类形式进行给药。
[0222]
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物的晶型传递至有需要的对象有关的其它事项。
[0223]
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本公开中所述的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的晶型的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本公开所提供的详细公开。
[0224]
正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物的晶型以及所使用的这些化合物的晶型的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
[0225]
在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg/kg体重至1000mg/kg体重，在某些实施方案中为约100μg/kg体重至300mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的体表面积并
且按照其计算。
[0226]
各医师能够根据患者的状况来选择本公开中所述的药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的晶型的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本公开将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，在某些实施方案中剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从半数有效量或感染剂量中位数数值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。
[0227]
应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
[0228]
虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，在某些实施方案中为1mg至2000mg各活性成分，例如5mg至1500mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至1000mg，在某些实施方案中为0.1mg至1000mg，例如1mg至800mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本公开中所述的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，在某些实施方案中以每日高达2000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述剂量范围的量给予本公开中所述的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。
[0229]
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(mec)的活性部分的血浆水平。每种化合物的mec不同，但是能够从体外数据评估mec。达到mec的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用hplc(高效液相色谱)测定或生物测定来确定血浆浓度。
[0230]
使用mec值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、在某些实施方案中在30-90％的时间内、以及在某些实施方案中在50-90％的时间内将血浆水平维持在mec以上的治疗方案对组合物进行给药。
[0231]
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
[0232]
当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。
[0233]
使用已知的方法能够对本公开中所述的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且在某些实施方案中为人的细胞系。这类研究的
结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
[0234]
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由国家食品药品监督管理总局或美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。
[0235]
又一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0236]
另一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ为8.3
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、30.4
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0237]
再一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0238][0239]
又一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
[0240]
[0241][0242]
另一方面，本公开涉及具有pde4酶抑制活性的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其具有基本上如图1所示的采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
[0243]
再一方面，本公开涉及降低pde4酶活性的方法，其包括向需要所述方法的个体给予有效量的化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii或包含化合物(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的有效量的药物组合物，其中所述晶型ii在采用cukα辐射条件下的x射线粉末衍射(xrpd)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3
°
、13.8
°
、14.5
°
、16.8
°
、18.7
°
、21.6
°
、23.1
°
、24.4
°
处具有特征峰。
[0244]
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本技术的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本技术的某些实
施方案。
[0245]
实施例
[0246]
制备实施例
[0247]
(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的制备
[0248]
缩写语
[0249]
cdi：1,1
’‑
羰基二咪唑；dcm：二氯甲烷；thf：四氢呋喃；tfa：三氟乙酸；dmap：4-(n,n-二甲基胺基)吡啶；tea：三乙胺；dmf：n,n-二甲基甲酰胺；dmso：二甲基亚砜；hobt：1-羟基苯并三氮唑；dcc：n,n-二环己基碳二亚胺；tbfa：四丁基氟化铵；edc
·
hcl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；fmoc：9-芴甲氧羰基；mom：甲氧甲基；mem：甲氧基乙氧基甲基；mtm：甲硫基甲基；sem：2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；tmse：2-(三甲基硅基)乙基；dic：n,n
’‑
二异丙基碳化二亚胺；hoat：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；bop：卡特缩合剂(苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)；cl-hobt：6-氯-1-羟基苯并三氮唑；depbt：3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮；hatu：双(二甲基氨基)甲叉-三唑[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐；hbtu：苯并三氮唑-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯；hctu：6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；hoobt：3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮；pybop：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；tatu：o-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲四氟硼酸酯；tbtu：o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲四氟硼酸酯；oms：甲磺酸酯基；ots：对甲苯磺酸酯基。
[0250]
化合物1
[0251]
4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛
[0252]
在装有机械搅拌和惰性气体导管的500ml三口瓶中加入30.5克异香兰素，55.2克碳酸钾，49.9克碘乙烷，140ml dmf，室温搅拌过夜。倾倒入1400ml水中，用乙酸乙酯萃取2次，每次600ml。合并乙酸乙酯层，用饱和na2co3洗3次，每次200ml，200ml水洗，200ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色固体，用乙酸乙酯：石油醚＝1：4的混合溶剂重结晶，得白色针状晶体32.9克。ms(m/z)：181[m 1]
。
[0253]
化合物2
[0254]
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-n-(三甲基硅基)乙胺
[0255]
在装有磁力搅拌和惰性气体导管的500ml三口瓶中加入3.7克二甲砜，160ml thf，冷却至-78℃，滴加22ml正丁基锂(2.2m正己烷溶液)，滴完后保持-78℃搅拌30分钟，得a。在装有磁力搅拌和惰性气体导管的250ml三口瓶中加入7.1克化合物1，冰盐浴冷却，滴加43ml双三甲基硅基氨基锂(1.06m thf溶液)，滴完后搅拌15分钟，滴加10ml三氟化硼乙醚溶液，滴完后搅拌5分钟，得b。将b转移入a中，转移后缓慢升温至室温(约1.5小时)，加入200ml 1.6n k2co3溶液淬灭反应，搅拌30分钟后分液，水层再用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并所有有机层，200ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色泡沫状固体10克。
[0256]
化合物3
[0257]
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺
[0258]
在装有磁力搅拌的500ml单口瓶中加入10克化合物2，100ml乙醚，100ml 4n hcl，
室温搅拌30分钟，分液，有机层用4n hcl萃取3次，每次100ml，合并水层，冰浴下用4n naoh调节ph＝12，用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并有机层，200ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体1.5克。1h nmr(cdcl3)：δ6.93-6.84(m,3h)，4.60(d,1h,j＝8hz)，4.12(q,2h,j＝4hz)，3.87(s,3h)，3.37-3.21(m,2h),2.92(s,3h)，1.86(s,2h)，1.48(t,3h,j＝4hz)；ms(m/z)：274[m 1]
；手性hplc(异丙醇/正己烷/二乙胺＝35/65/0.1，oj-h柱，250
×
4.6mm，1.0ml/min，@234nm)：15.2min(r-isomer,49.8％),17.3min(s-isomer,50.2％)。
[0259]
化合物4a
[0260]
(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺
·
n-乙酰基-l-缬氨酸盐
[0261]
在装有磁力搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的100ml单口瓶中加入6.920克化合物3，2.418克n-乙酰基l-缬氨酸，50ml无水甲醇，加热回流1小时，室温搅拌3小时，抽滤，得白色固体，将此固体再加入无水甲醇25ml回流1小时，室温搅拌3小时，抽滤，得白色固体6.752克。
[0262]
化合物4b
[0263]
(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-乙胺
[0264]
在装有磁力搅拌的250ml单口瓶中加入6.752克化合物4a，150ml二氯甲烷和150ml水，冰浴下滴加5％ naoh水溶液，调节ph＝11，分液，水层再用150ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，100ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体2.855克(99.0％ee)。ms(m/z)：274[m 1]
；手性hplc(异丙醇/正己烷/二乙胺＝35/65/0.1，oj-h柱，250
×
4.6mm，1.0ml/min，@234nm)：15.2min(r-isomer,0.5％),17.3min(s-isomer,99.5％)。
[0265]
化合物5
[0266]
3,4-二氰基噻吩
[0267]
在装有机械搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的2000ml三口瓶中加入96.8克3,4-二溴噻吩、104克氰化亚铜和100ml干燥的dmf，加热回流4小时后，冷却至室温，向反应液中加入400克fecl3·
6h2o溶在700ml 1.7n盐酸中的溶液，并维持在60-70℃反应30分钟，充分冷却后加入500ml dcm。将所得反应混合物分成300ml一份，用dcm(300ml
×
2)萃取，合并所有dcm层。将萃取液分成600ml一份，依次用50ml
×
2 6n的盐酸、水、饱和na2co3水溶液及饱和食盐水溶液洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合溶剂洗涤，过滤得白色固体21g。1h nmr(cdcl3)：δ8.07(s,2h)。
[0268]
化合物6
[0269]
噻吩-3,4-二羧酸
[0270]
在装有电磁搅拌和回流冷凝装置的500ml圆底烧瓶中，加入15.978克化合物5、43.997克koh及174ml乙二醇，回流4小时。待冷却后，向反应混合物中加350ml水，用乙醚(100ml
×
2)萃取，弃去乙醚层，在冰浴冷却下向水层加入过量的浓盐酸直到出现白色沉淀，过滤后将固体溶解于乙醚中(大约需要2000ml)，滤液用乙醚(300ml
×
3)萃取，合并所有乙醚层，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体15克，用水重结晶。1h nmr(dmso-d6)：δ10.35(brs,2h)，8.17(s,2h)；ms(m/z)：171[m-1]
。
[0271]
化合物7
[0272]
噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮
[0273]
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入15克化合物6和120ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体13克。
[0274]
化合物8
[0275]
2-硝基噻吩-3,4-二羧酸
[0276]
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入40ml发烟硝酸(含量95％)，用冰浴将其冷却至0-5℃，分批(每次1克)加入10克化合物7，加完后，在此温度下反应30分钟(有黄色固体析出)。将反应混合物倒入80克冰水混合液中，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并所有乙酸乙酯层，依次用50ml
×
2水及饱和食盐水溶液洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，得黄色固体10g。ms(m/z)：216[m-1]
。
[0277]
化合物9
[0278]
4-硝基噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮
[0279]
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入10克化合物8和100ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体9克。
[0280]
化合物10
[0281]
(s)-1-硝基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5h-噻吩
[0282]
[3,4-c]吡咯-4,6-二酮
[0283]
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入1.99克4-硝基噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(化合物9)，2.73克(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-乙胺(化合物4b)，100ml thf，室温搅拌过夜。加入1.944克cdi，油浴回流2小时。晾至室温，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，萃取，分液，有机层用100ml 0.5n hcl洗，100ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得淡黄色固体3.485克。ms(m/z)：453[m-1]
。
[0284]
化合物11
[0285]
(s)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5h-噻吩
[0286]
[3,4-c]吡咯-4,6-二酮
[0287]
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入2.27克(s)-1-硝基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5h-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮和100ml thf，加热回流，加入1.4克还原铁粉，回流2小时。抽滤，滤液蒸干，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，萃取，分液，有机层用100ml水洗，100ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得黄褐色固体1.53克。ms(m/z)：425[m 1]
。
[0288]
化合物12
[0289]
(s)-n-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
[0290]
方法一：在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.1克(s)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5h-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮和0.005克dmap，10ml乙酸酐，加热至60℃，搅拌6小时。蒸干溶剂，柱色谱纯化后得标题化合物0.022克。
[0291]
方法二：在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.1克(s)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5h-噻吩[3,4-c]吡咯-4,
6-二酮和5ml吡啶，冰浴下滴加0.2ml乙酰氯，室温搅拌1小时。蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯和20ml水，萃取，分液，有机层用20ml 2n hcl洗，20ml饱和nacl洗，无水mgso4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得标题化合物0.083克。ms(m/z)：465[m-1]
；手性hplc(无水乙醇/正己烷/二乙胺＝40/60/0.1，oj-h柱，250
×
4.6mm，1.0ml/min，@230nm)：9.8min(r-isomer,1.2％),13.8min(s-isomer,98.8％)。1h nmr(cdcl3)：δ9.27(s,1h)，7.30(s,1h)，7.07(s,1h)，7.05(s,1h)，6.81(d,1h,j＝6hz)，5.81(dd,1h,j＝3hz,j＝7hz)，4.54(dd,1h,j＝8hz,j＝11hz)，4.08(q,2h,j＝3hz)，3.84(s,3h)，3.73(dd,1h,j＝8hz,j＝11hz)，2.86(s,3h)，2.27(s,3h)，1.45(t,3h,j＝5hz)。
[0292]
实施例1
[0293]
晶型ii的制备
[0294]
将0.356g(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于40ml乙酸乙酯中，室温搅拌全溶。过滤后，滤液升温至60℃，常压等温蒸发至有结晶性粉末析出。过滤并真空干燥得到白色固体粉末0.190g(收率53％)，即为(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii。
[0295]
实施例2
[0296]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0297]
x射线粉末衍射(xrpd)测试参数如下：使用配置了cu阳极(40ma,45kv)、布鲁克d8 advance x射线粉末衍射仪获得x射线粉末衍射(xrpd)图谱。扫描范围为2-theta＝2-40
°
，步长为0.02
°
，扫描速率8
°
/分钟。
[0298]
根据实施例1所述方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其x射线粉末衍射(xrpd)图谱如图1所示。
[0299]
(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii的x射线粉末衍射(xrpd)图谱在8.3
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、30.4
±
0.2
°
具有特征峰，在其他角度无明显衍射峰。
[0300]
实施例3
[0301]
差示扫描量热法(dsc)测试
[0302]
差示扫描量热法(dsc)测试参数如下：使用日本精工，sii 6220差示扫描量热仪(dsc)获得升温过程样品吸放热信息。升温速率为10℃/min，氮气保护。
[0303]
根据实施例1所述方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其dsc曲线如图2所示。
[0304]
晶型ii在升温过程中在174.2
±
6℃(峰值熔点)处具有一个吸热熔融峰。
[0305]
实施例4
[0306]
热重分析法(tga)测试
[0307]
热重分析法(tga)测试参数如下：使用日本精工，sii 6200热重检测仪(tg)获得升温过程样品失重信息。升温速率为10℃/min，氮气保护。
[0308]
根据实施例1所述方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其tga曲线如图3所示。
[0309]
晶型ii加热至熔融失重0.3％。熔化前并未出现任何吸放热峰，说明0.3％的失重为吸附水或溶剂。晶型ii既非水合物，亦非溶剂化物。
[0310]
实施例5
[0311]
红外图谱(ir)
[0312]
红外测试参数如下：测试仪器为perkinelmer,spectrum 65。
[0313]
根据实施例1所述方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，其红外图谱(ir)如图4所示。
[0314]
根据实施例1所述方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii，在红外图谱(ir)中，吸收峰位置和强度约为：
[0315]
[0316]
(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii样品置于40℃，rh＝75％的稳定性试验箱内，1个月取出进行液相色谱与dsc测试。有关物质与晶型结果如表2所示。由试验结果可知，(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有良好的高温高湿稳定性。
[0326]
表2.加速条件稳定性试验结果
[0327][0328]
实施例8
[0329]
光照稳定性
[0330]
将根据实施例1所述的方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii置于4500lux光照箱内，1个月取出进行dsc测试。有关物质与晶型结果如表3所示。
[0331]
表3.光照稳定性试验结果
[0332]
原晶型光照条件1个月保存后晶型ii4500luxii
[0333]
实施例9
[0334]
研磨稳定性
[0335]
将根据实施例1所述的方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii置于玻璃研钵中研磨5分钟，将研磨后样品进行xrpd测试。晶型结果如表4所示。结果表明，(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii具有良好的研磨稳定性。
[0336]
表4.研磨稳定性试验结果
[0337]
原晶型研磨方式研磨后晶型ii玻璃研钵研磨5分钟ii
[0338]
实施例10
[0339]
压力稳定性
[0340]
运用单冲压片机对(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii压片。片剂直径6mm，硬度为25-30牛。将压片后粉末进行dsc测试，结果如图5所示。结果表明，晶型ii具有良好的稳定性。
[0341]
实施例11
[0342]
乙醇溶液平衡稳定性
[0343]
将0.2g(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,
6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii加入10ml乙醇中，并于25℃下等温搅拌3小时。混悬液过滤，湿固相干燥后进行x射线粉末衍射(xrpd)测试。晶型结果如表5所示。
[0344]
表5.乙醇平衡晶型稳定性试验结果
[0345]
原晶型平衡温度(℃)平衡时间(h)平衡后晶型ii253ii
[0346]
实施例12
[0347]
吸湿性
[0348]
对(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii进行吸湿性研究。在盛有饱和氯化铵水溶液(rh＝80％)的干燥器中保存至重量平衡后测定吸湿量，并用xrpd检测晶型。
[0349]
使用根据实施例1所述方法制备的(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型ii进行测试。
[0350]
晶型ii的引湿性试验结果如表6所示。由试验结果可知，晶型ii几乎不吸湿。晶型ii在80％湿度条件下保存后晶型不发生变化。
[0351]
表6.引湿性试验结果
[0352]
原晶型mapi(g)增重量(g)吸湿量(％)吸湿后晶型ii0.497-0.0010ii
[0353]
在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
[0354]
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。