1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及制备方法。
背景技术：
2.沙库巴曲缬沙坦钠属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（arni）类药物，是由脑啡肽酶（nep）抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞药（arb）缬沙坦按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体，具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等作用，在治疗心衰和高血压方面疗效确切且安全性良好。沙库巴曲缬沙坦钠片的原研厂家为诺华制药，商品名为诺欣妥（entresto），已得到包括中国在内的多个国家用药指南推荐。
3.沙库巴曲缬沙坦钠，为白色或类白色粉末，在水、无水乙醇和n,n-二甲基甲酰胺中易溶，在异丙醇中略溶，在丙酮中极微溶解，其化学名称为十八钠六(4-{[(1s,3r)-1-([1,1
’‑
联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(n-戊酰基-n-{[2
’‑
(1h-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-l-缬氨酸)-水(1/15)，cas登记号为936623-90-4，分子式为c
48h55
n6o8na3·
2.5h2o，分子量为957.99，具体结构式如下：
[0004]
沙库巴曲缬沙坦钠的共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性，治疗效果远好于两者的简单加和，但这种结构对湿、热是不稳定的，当环境相对湿度超过60%时，原料药极具引湿性，温度越高潮解越快，因此在制剂工艺开发过程中要尽量避免将原料药暴露于水、高温或高剪切力作用下。
[0005]
我国地域辽阔，气温和干湿状况的空间差异大，在北方雨季和南方地区的平均相对湿度大都在65%以上，部分地区的年平均相对湿度甚至高达80%以上，若将该制剂品种的生产车间相对湿度严格控制在60%以下，将大幅增加生产能耗，提高药品研制成本。
[0006]
中国专利cn105748420b，公开了一种治疗心力衰竭的lcz696缓释骨架片的制备方法，特征在于使用羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料，采用粉末直压方式制备缓释片。中国专利cn105935358b，公开了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法，其特征在于使用羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料，采用干法制粒方式制备缓释片并进行薄膜包衣。
[0007]
中国专利cn112641742b公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及其制备方法，提出
了应用无水乙醇作为润湿剂、以羟丙甲纤维素等亲水凝胶骨架制备缓释片的方法，cn113456607a公开了一种一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法，应用无水乙醇进行湿法制粒制备沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片的方法，但两者均未能充分证明作为易溶溶剂的无水乙醇是否对沙库巴曲缬沙坦钠的共晶结构产生了破坏作用。
[0008]
此外，上述公开的专利均未能解决制剂生产过程中适用于多种生产和研发条件的制备方法和处方，尤其是能够采用湿法制粒制备得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片原料药吸湿及生产车间湿度控制难题。
[0009]
中国专利cn103251587a公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠口服片剂，指出现有的制备方法对原料药可能有负面作用，例如，导致双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离，所以，双重作用复合物(如超分子复合体)的剂型是很重要的。通常，在配制过程中技术人员需要避免将治疗剂暴露于水、过热和/或高剪力下。
[0010]
中国专利cn109464442a公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物，采用丙酮作为原料和辅料的溶剂行，然后混合制粒、压片、包衣，在制备过程中采用了有机溶剂，对人员伤害较大，制备过程较为繁琐。
[0011]
中国专利cn111358783a公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂，为了解决原料药吸湿的问题，在配方中加入了大量的磷酸氢二钾/磷酸氢二钠、崩解剂，大量无机盐的使用很容易造成人体的电解质紊乱，给临床用药会带来极大的风险。
技术实现要素：
[0012]
针对原料药属性及生产车间湿度存在的问题，本发明的目的是提供一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及制备方法，一方面解决原料药吸湿及生产车间湿度控制难题，另一方面提高药物缓释水平，减少外部介质（如ph、电解质、酶类等）影响，以获得近乎于零级释药的目标产品。
[0013]
本发明的技术方案是：一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，每片含有沙库巴曲缬沙坦钠100mg、蜡质材料15-25mg、羟丙甲纤维素k4m 24-36mg、微晶纤维素39-61mg、滑石粉1mg、硬脂酸镁2mg、胃溶型薄膜包衣预混剂8mg。其中，蜡质材料以溶液或混悬液的形式喷至原料药表面，干燥后形成二元复合物，再与其他辅料进行干法制粒。
[0014]
本发明所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，蜡质材料选自蜂蜡、十六醇、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等中的一种或几种。
[0015]
本发明所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，制备二元复合物所用溶剂为丙酮，其能有效溶解或助悬蜡质材料，但对原料药几乎不溶，以保证原料药的共晶结构不被破坏，同时其沸点较低，能够保证在制备过程有效去除。
[0016]
优选地，本发明所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，每片含有沙库巴曲缬沙坦钠100mg、蜡质材料18-22mg、羟丙甲纤维素k4m 27-33mg、微晶纤维素45-55mg、滑石粉1mg、硬脂酸镁2mg、胃溶型薄膜包衣预混剂8mg。
[0017]
优选地，本发明所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，每片含有沙库巴曲缬沙坦钠100mg、蜡质材料20mg、羟丙甲纤维素k4m 30mg、微晶纤维素50mg、滑石粉1mg、硬脂酸镁2mg、胃溶型薄膜包衣预混剂8mg。
[0018]
本发明所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：步骤1 制备二元复合物，具体包括：（1）将处方量的蜡质材料溶于或混悬于适量丙酮中，得蜡质相，备用；（2）将处方量的沙库巴曲缬沙坦钠投至无孔包衣锅中，设定包衣锅转速5rpm，控制片床温度稳定在40-50℃，待蜡质相喷完后，继续转动干燥10min，待片床温度降至室温后进行物料收集，得原料药和蜡质材料的二元复合物。
[0019]
步骤2 制备沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，具体包括：（1）将步骤1所得二元复合物与处方量的羟丙甲纤维素k4m、微晶纤维素、滑石粉通过料斗混合机混合均匀；（2）采用干法制粒机进行制粒，安装20目整粒筛网，设定整粒转速100rpm、搅拌速度30rpm、输料转速15rpm、压轮转速10rpm、压力5mpa，开启制粒；（3）将制粒后物料投至料斗混合机中，加入硬脂酸镁，设定转速15rpm，混合5min；（4）采用13.1
×
5.2mm异性冲模进行压片，硬度不低于60n；（5）薄膜包衣，得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
有益效果
[0020]
通过将原料药与蜡质材料配伍复合，极大改善了原料药的吸湿性，对生产环境的相对湿度要求由不超过60%提升至不超过75%，降低了环境控制成本，利于工业化生产。
[0021]
通过将蜡质材料与亲水凝胶骨架（羟丙甲纤维素k4m）联合应用，减少了外部介质影响，获得了近乎于零级释药的缓释制剂，相较于通过单一骨架材料进行药物缓释更加可控，有助于维持更长时间的有效血药浓度，提高治疗效果。
附图说明
[0022]
图1为实施例1-3及对比例1-4产品在模拟人体空腹胃液中的药物溶出曲线；图2为实施例1-3及对比例1-4产品在模拟人体空腹肠液中的药物溶出曲线；
实施方式
[0023]
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0024]
实施例1
[0025]
按下述制备方法制备1000片：步骤1 制备二元复合物，具体包括：将处方量的蜡质材料溶于或混悬于适量丙酮中，得蜡质相，备用；将处方量的沙库巴曲缬沙坦钠投至无孔包衣锅中，设定包衣锅转速5rpm，控制片床温度稳定在40-50℃，待蜡质相喷完后，继续转动干燥10min，待片床温度降至室温后进行物料收集，得原料药和蜡质材料的二元复合物。
[0026]
步骤2 制备沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，具体包括：（1）将步骤1所得二元复合物与处方量的羟丙甲纤维素k4m、微晶纤维素、滑石粉通过料斗混合机混合均匀；（2）采用干法制粒机进行制粒，安装20目整粒筛网，设定整粒转速100rpm、搅拌速度30rpm、输料转速15rpm、压轮转速10rpm、压力5mpa，开始制粒；（3）将制粒后物料投至料斗混合机中，加入硬脂酸镁，设定转速15rpm，混合5min；（4）采用13.1
×
5.2mm异性冲模进行压片，硬度不低于60n；（5）薄膜包衣，得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
[0027]
实施例2
[0028]
参照实施例1所述制备方法制备1000片。
[0029]
实施例3
[0030]
参照实施例1所述制备方法制备1000片。
[0031]
对比例1
[0032]
按下述制备方法制备1000片：（1）将沙库巴曲缬沙坦钠与处方量的羟丙甲纤维素k4m、微晶纤维素、滑石粉通过料斗混合机混合均匀；（2）采用干法制粒机进行制粒，安装20目整粒筛网，设定整粒转速100rpm、搅拌速度30rpm、输料转速15rpm、压轮转速10rpm、压力5mpa，开始制粒；（3）将制粒后物料投至料斗混合机中，加入硬脂酸镁，设定转速15rpm，混合5min；（4）采用13.1
×
5.2mm异性冲模进行压片，硬度不低于60n；（5）薄膜包衣，得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
[0033]
对比例2
[0034]
按下述制备方法制备1000片：步骤1 制备二元复合物，具体包括：将处方量的蜡质材料溶于或混悬于适量丙酮中，得蜡质相，备用；将处方量的沙库巴曲缬沙坦钠投至无孔包衣锅中，设定包衣锅转速5rpm，控制片床温度稳定在40-50℃，待蜡质相喷完后，继续转动干燥10min，待片床温度降至室温后进行物料收集，得原料药和蜡质材料的二元复合物。
[0035]
步骤2 制备沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，具体包括：（1）将步骤1所得二元复合物与处方量的微晶纤维素、滑石粉通过料斗混合机混合均匀；（2）采用干法制粒机进行制粒，安装20目整粒筛网，设定整粒转速100rpm、搅拌速度30rpm、输料转速15rpm、压轮转速10rpm、压力5mpa，开始制粒；（3）将制粒后物料投至料斗混合机中，加入硬脂酸镁，设定转速15rpm，混合5min；（4）采用13.1
×
5.2mm异性冲模进行压片，硬度不低于60n；（5）薄膜包衣，得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
[0036]
对比例3
[0037]
参照实施例1所述制备方法制备1000片。
[0038]
对比例4
[0039]
参照实施例1所述制备方法制备1000片。
[0040]
试验例1 残留溶剂考察照残留溶剂测定法（中国药典2020版四部通则0861第二法）测定实施例和对比例样品中丙酮残留。
[0041]
供试品溶液：取沙库巴曲缬沙坦钠原料药或二元复合物约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入n,n-二甲基甲酰胺1ml使溶解，密封。
[0042]
对照品溶液：取丙酮适量，精密称定，用n,n-二甲基甲酰胺定量稀释制成每lml中约含丙酮0.5mg的溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，密封。
[0043]
色谱条件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液（60m
×
0.32mm，1.8μm）的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40
°
c，维持5min，以10
°
c/min的速率升温至110
°
c，维持3min，再以30
°
c/min的速率升温至220
°
c，维持3min；进样口温度为150
°
c；检测器温度为250
°
c；顶空瓶平衡温度为80
°
c，平衡时间为30min。
[0044]
测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法计算峰面积。具体结果如下：
[0045] 从表1可以看出，原料药（来源：对比例1）及二元复合物（来源：实施例1-3和对比例2-4）样品均为检出残留丙酮，符合《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》中“丙酮残留量不得过0.5%”的要求，证明二元复合物的制备工艺安全可控。
[0046]
试验例2 工艺顺畅性考察重点观察干法制粒工序滚轮黏结情况、压片工序粘冲情况。具体结果如下：
[0047]
从表2可以看出，在润滑剂用量相同的情况下，无蜡质材料的处方（对比例1）出现了制粒黏结滚轮和压片粘冲，若要缓解此种状况，需继续加大润滑剂用量，而含蜡质材料的处方（实施例1-3和对比例2-4）能有效防止上述状况发生。
[0048]
试验例3 临界相对湿度考察采用粉末吸湿法测定原料药及二元复合物的临界相对湿度（crh），为生产车间湿度控制提供数据参考。
[0049]
分别配制醋酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾及硝酸钾的过饱和溶液于不同的玻璃干燥器中，平衡48h，以模拟不同的环境相对湿度，具体数据如下：
[0050]
精密称取原料药及二元复合物粉末于直径40mm的称量瓶中，铺粉厚度约2mm，分别放入相对湿度不同的玻璃干燥器中，在25
°
c放置48h，取出称量瓶，精密称定，计算吸湿百分率，进一步求得临界相对湿度，具体结果如下：
[0051]
从表4可以看出，原料药（来源：对比例1）的临界相对湿度在60%左右，而二元复合物（来源：实施例1-3和对比例2-4）的临界相对湿度均不低于70%，有效改善了原料药的吸湿特性。结合实施例1-3的具体数值，参照新版gmp指南中“洁净区温、湿度范围应根据物料和产品质量控制”等要求，在工业化生产过程中控制车间相对湿度在75%以下即可，能够有效降低生产环境控制成本，增加该品种在不同湿度区域下生产的普适性。
[0052]
试验例4 模拟人体空腹胃液和肠液中药物溶出模拟人体空腹胃液的配制，具体如下：s1：将0.2g nacl溶于约0.9l纯化水中；s2：用1n hcl调节溶液ph至1.6，室温下用纯净水补充缓冲液体积至1l；s3：将0.06g fassgf粉末加至约0.5l缓冲液中，搅拌至粉末完全溶解，室温下用缓冲液补充体积至1l，静置澄清后，即可使用。
[0053]
模拟人体空腹肠液的配制，具体如下：s1：将0.42g naoh、3.95g nah2po4·
h2o、6.19g nacl溶于约0.9l纯化水中；s2：用1n naoh或1n hcl调节溶液ph至6.5，室温下用纯净水补充缓冲液体积至1l；s3：将2.24g fassif粉末加至约0.5l缓冲液中，搅拌至粉末完全溶解，室温下用缓冲液补充体积至1l，静置澄清后，即可使用。
[0054]
照溶出度与释放度测定法（中国药典2020版四部通则0931），分别以上述配制的模拟人体空腹胃液和肠液为溶出介质，单杯体积为900ml，桨法，转速为每分钟50rpm，分别测定实施例及对比例产品在1h、2h、4h、8h和8h的累积溶出量。具体结果如下：
[0055]
从表5-6和图1-2可以看出：实施例1-3及对比例3-4在模拟人体空腹胃液和肠液中药物溶出无明显差异，证明蜡质材料与亲水凝胶骨架联合应用制备的缓释片受外部介质的ph、电解质及酶等影响较小；对比例1-2分别只有亲水凝胶骨架或蜡质材料等一种延缓药物溶出的材料，其溶出结果均明显偏快；专利保护范围内的实施例1-3在8h的累积溶出量均不低于85%且接近“零级释药”，符合设计预期；对比例3-4中蜡质材料和亲水凝胶骨架用量分别超出了专利保护范围，其中前者在6h溶出高于90%，后者在8h溶出低于70%。