1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物、双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法。
背景技术：
2.双氯芬酸是一类非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛及解热作用。临床常用的主要有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾和双氯芬酸二乙胺，其有效成份可穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿胀减轻、疼痛缓解。
3.目前，国内已上市的双氯芬酸二乙胺经皮给药制剂主要有乳胶剂、凝胶剂，也有相关贴剂的报道。相较于乳胶剂、凝胶剂、贴剂而言，凝胶贴膏（又称巴布剂）是将药物与合适的亲水性基质均匀混合后涂布于背衬材料表面，具有更好的亲和性、渗透性、耐汗性和重复粘贴性，同时对皮肤无明显的致敏性和刺激性，敷贴舒适性好，且有利于促进所含药物的渗透和吸收。
4.专利cn113940924a公开了一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法，所述凝胶贴膏包括无纺布层、贴膏基质层和保护层，其中贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺、水性凝胶基质和抑晶剂，据信通过将药物制备成o/w型乳液后可以明显抑制双氯芬酸二乙胺析出晶体，且加入抑晶剂能更有效抑制双氯芬酸二乙胺析晶，有效改善凝胶贴膏的稳定性，提高生物利用度，但是将药物制备成o/w型乳液与一般制备方法相比，需多配置一个水相和油相，工艺步骤繁琐，且先将双氯芬酸二乙胺制成乳剂，易产生气泡，另外因为乳剂不稳定，放置一段时间后会分层，必须配置后立刻使用，工艺稳定性较差。
5.故提供一种制备工艺简单且稳定性好的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏是需要解决的技术问题。
技术实现要素：
6.本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、稳定性好的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，及成型性和外观好的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。本发明通过调节双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph且采用非乳化工艺提升双氯芬酸二乙胺的溶解度从而达到抑制析晶的效果，同时通过调节增粘剂的种类和用量来改善双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的成型性和外观问题。
7.本发明通过调节双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值为6.5-8.2来提升双氯芬酸二乙胺的溶解度从而达到抑制析晶的效果，但是在该ph值条件下制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏成型性不好，比如刚制备得到的凝胶贴膏表面会有明显的气泡且贴膏粘性不好，不粘保护层，需要放置较长时间气泡才会消失。
8.本发明技术提供了如下技术方案：一方面，本发明提供了一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，按重量份计包括如下组分：双氯芬酸二乙胺1~3份，凝胶骨架成分5~30份，交联剂0.1~0.6份，酸性ph调节剂
0.01~0.4份，碱性ph调节剂0.5~6份，溶剂60~85份，其中，凝胶贴膏组合物的ph值为6.5-8.2。
9.在一些实施方式中，所述凝胶骨架成分包括聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、阿拉伯胶中的任意一种或至少两种的组合。
10.优选地，所述凝胶骨架成分包括聚丙烯酸钠。
11.在一些实施方式中，所述酸性ph调节剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、油酸、磷酸、富马酸、苹果酸、乙二胺四乙酸中的任意一种或至少两种的组合。
12.优选地，所述酸性ph调节剂包括酒石酸。
13.在一些实施方式中，所述交联剂包括甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝中的任意一种或至少两种的组合。
14.优选地，所述交联剂包括甘羟铝。
15.在一些实施方式中，所述碱性ph调节剂包括三乙醇胺、酒石酸钠、二乙胺、碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
16.优选地，所述碱性ph调节剂包括三乙醇胺和/或二乙胺。
17.在一些实施方式中，所述溶剂为甘油、纯化水、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、丁二醇、山梨醇中的任意一种或至少两种的组合。
18.优选地，所述溶剂包括甘油、纯化水、丙二醇。
19.在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合物还包括0~8份增粘剂，所述增粘剂包括羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇。
20.优选地，所述羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇的重量份比例为1~2：1。
21.在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合物还包括0~3份透皮促渗剂；优选地，所述透皮促渗剂包括月桂氮卓酮、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、二甲基亚酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
22.优选地，所述凝胶贴膏组合物还包括0~0.3份交联调节剂。
23.优选地，所述交联调节剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、乙二胺二乙酸、乙二醇双四乙酸中的任意一种或至少两种的组合。
24.在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合物以重量份计包括如下组分：双氯芬酸二乙胺1~3份，凝胶骨架成分5~30份，交联剂0.1~0.6份，酸性ph调节剂0.01~0.4份，碱性ph调节剂0.5~6份，溶剂60~85份，增粘剂0~8份，透皮促渗剂0~3份，交联调节剂0~0.3份。
25.第二方面，本发明提供了一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：步骤一：将酸性ph调节剂和溶剂进行第一混合，得到第一混合物；步骤二：将交联剂、凝胶骨架成分和溶剂进行第二混合，得到第二混合物；步骤三：将双氯芬酸二乙胺和溶剂进行第三混合，得到第三混合物；步骤四：将第一混合物和第二混合物混合，得到凝胶基质；将碱性ph调节剂与凝胶基质混合得到第四混合物，随后将第三混合物与第四混合物混合均匀得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物。
26.在一些实施方式中，所述第一混合的物料还包括增粘剂，所述第二混合的物料还包括透皮促渗剂、交联调节剂和增粘剂中的任意一种或至少两种的组合，所述第三混合的
物料还包括透皮促渗剂。
27.第三方面，本发明提供了一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，所述双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏包括依次设置的背衬层、贴膏基质层和保护层，所述贴膏基质层的制备原料包括所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物。
28.在一些实施方式中，所述制备方法包括：将双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物涂布于背衬层上，形成带有背衬层的贴膏基质层；在带有背衬层的贴膏基质层上复合保护层，得到所述双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
29.优选地，所述保护层选自防粘纸、塑料薄膜或离型膜（聚乙烯复合膜、聚丙烯膜等），所述背衬层选自棉布或无纺布。
30.本发明具有如下有益效果：1、提供一种简单和稳定性更好的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物和双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备方法；2、提供一种稳定性好的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，及成型性和外观好的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
附图说明
31.图1为实施例22所述的方法下的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的体内药时曲线图。
具体实施方式
32.下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
33.本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0034]“任选地”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
[0035]
本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求（即出现次数）无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。
[0036]
本发明中，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征，用于区别描述特征，无顺序之分，无轻重之分。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
[0037]
实施例1-4 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备（改变碱性ph调节剂的种类）表1 实施例1-4处方表
；制备方法：步骤一：将酒石酸溶解于纯化水中，得到水相；步骤二：将聚丙烯酸钠、甘羟铝分散于甘油中，搅拌均匀，制备成油相；步骤三：将双氯芬酸二乙胺溶解于丙二醇中，制得双氯芬酸二乙胺溶液；步骤四：将水相和油相混合，搅拌均匀得到凝胶基质；将三乙醇胺/二乙胺/氢氧化钠加入上述混合均匀的凝胶基质中，搅拌均匀，随后将双氯芬酸二乙胺溶液，快速加入，搅拌混合均匀得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，即含药贴膏基质层，测得实施例1-4中双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值分别为7.7、7.8、8.0、5.8；步骤五：将双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物均匀涂布至无纺布上，静置成形，与聚丙烯压纹膜贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
[0038]
各实施例中双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值测定方法为：取1g双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，加入30ml新煮沸后冷却的纯化水，匀浆均匀，用ph计测定ph，平行测定三份后取平均值。
[0039]
实施例5-9 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备（改变碱性ph调节剂的含量）表2 实施例5-9处方表
；制备方法：步骤一：将酒石酸溶解于纯化水中，得到水相；步骤二：将聚丙烯酸钠、甘羟铝分散于甘油中，搅拌均匀，制备成油相；步骤三：将双氯芬酸二乙胺溶解于丙二醇中，制得双氯芬酸二乙胺溶液；步骤四：将水相和油相混合，搅拌均匀得到凝胶基质；将三乙醇胺加入上述混合均匀的凝胶基质中，搅拌均匀，随后将双氯芬酸二乙胺溶液，快速加入，搅拌混合均匀得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，即含药贴膏基质层，测得实施例5-9中双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值分别为7.4、7.7、8.2、6.3、8.5；步骤五：将双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物均匀涂布至无纺布上，静置成形，与聚丙烯压纹膜贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
[0040]
实施例10-12 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备（改变增粘剂的种类）表3 实施例10-12处方表
；制备方法：步骤一：将酒石酸溶解于纯化水中，再加入聚维酮或聚乙烯醇（如有）加热溶解，得到水相；步骤二：将聚丙烯酸钠、甘羟铝、羧甲基纤维素钠（如有）分散于甘油中，搅拌均匀，制备成油相；步骤三：将双氯芬酸二乙胺溶解于丙二醇中，制得双氯芬酸二乙胺溶液；步骤四：将水相和油相混合，搅拌均匀得到凝胶基质；将三乙醇胺加入上述混合均匀的凝胶基质中，搅拌均匀，随后将双氯芬酸二乙胺溶液，快速加入，搅拌混合均匀得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，即含药贴膏基质层，测得实施例10-12中双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值分别为7.7、7.8、7.6；步骤五：将双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物均匀涂布至无纺布上，静置成形，与聚丙烯压纹膜贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
[0041]
实施例13-17 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备（改变增粘剂的用量）表4 实施例13-17处方表
；制备方法：步骤一：将酒石酸溶解于纯化水中，再加入聚乙烯醇加热溶解，得到水相；步骤二：将聚丙烯酸钠、甘羟铝、羧甲基纤维素钠分散于甘油中，搅拌均匀，制备成油相；步骤三：将双氯芬酸二乙胺溶解于丙二醇中，制得双氯芬酸二乙胺溶液；步骤四：将水相和油相混合，搅拌均匀得到凝胶基质；将三乙醇胺加入上述混合均匀的凝胶基质中，搅拌均匀，随后将双氯芬酸二乙胺溶液，快速加入，搅拌混合均匀得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，即含药贴膏基质层，测得实施例13-17中双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值分别为7.8、7.8、7.7、7.6、7.7；步骤五：将双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物均匀涂布至无纺布上，静置成形，与聚丙烯压纹膜贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
[0042]
实施例18 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备表5 实施例18处方表
；制备方法：步骤一：将酒石酸溶解于纯化水中，再加入聚乙烯醇加热溶解，得到水相；步骤二：将聚丙烯酸钠、依地酸二钠、甘羟铝、肉豆蔻酸异丙酯、羧甲基纤维素钠分散于甘油中，搅拌均匀，制备成油相；步骤三：将双氯芬酸二乙胺溶解于丙二醇中，再加入薄荷醇搅拌溶解，制得双氯芬酸二乙胺溶液；步骤四：将水相和油相混合，搅拌均匀得到凝胶基质；将三乙醇胺加入上述混合均匀的凝胶基质中，搅拌均匀，随后将双氯芬酸二乙胺溶液，快速加入，搅拌混合均匀得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物，即含药贴膏基质层，测得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物的ph值为7.7；步骤五：将双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物均匀涂布至无纺布上，静置成形，与聚丙烯压纹膜贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
[0043]
实施例19 结晶性考察考察方法：取部分膏体于载玻片上，在偏光显微镜下观察是否有析晶，考察结果如下表所示：表6 实施例1-9结晶性考察结果
；采用非乳化工艺制备双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏之后，发现贴膏会出现析晶的问题，为了改善这一问题，本发明尝试了改变溶解双氯芬酸二乙胺的溶剂，如：使用克罗米通、二乙二醇单乙醚、油酸、椰油醇-辛酸酯/癸酸酯等；或增加一些助溶剂，如：尿素、异辛醇、枸橼酸等，都无法抑制贴膏析晶。直至发现加入碱性ph调节剂，如三乙醇胺、二乙胺等可以抑制贴膏析晶；并需要将贴膏的ph值调节至6.5以上，双氯芬酸二乙胺才不析出，但是碱性太强，又会导致贴膏交联时间过长，故当使用三乙醇胺时用量需控制在2~6份，因二乙胺碱性更强，当使用二乙胺时用量控制在0.5~3.5份。
[0044]
实施例20 涂布考察考察方法：肉眼观察贴膏外观，考察结果如下表所示：表7 实施例5-17涂布考察结果；
加入碱性ph调节剂之后解决了析晶的问题，但是制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏表面有细密气泡孔，申请人尝试了减少交联剂的用量，以使交联更慢，调整交联状态；或改变凝胶骨架成分的组成，让膏体更稠；都无法改善贴膏表面存在气泡孔的情况。直至发现在处方中增加增粘剂才能改善贴膏表面存在气泡孔的情况，并且当羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇联合使用时，可以明显改善贴膏外观问题，涂出的贴膏表面基本无气泡孔，同时也增强了膏体与背衬层的粘性，同时羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇的比例也会影响贴膏外观问题，当羧甲基纤维素钠占比过多时会导致膏体较硬难以涂布，当羧甲基纤维素钠占比过少时，贴膏外观改善作用并不明显，当羧甲基纤维素钠：聚乙烯醇重量份比在1~2：1范围内时，对外观的改善效果最好。
[0045]
实施例20 皮肤刺激性实验使用家兔12只(雌雄各半)，分成2 组，对实施例18制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏进行皮肤刺激性试验。采用通体左右侧自身对比法，左侧给予实施例18制备得到的凝胶贴膏，右侧给予对照品(空白样品)贴敷给药，给药期间及末次给药后3天内，两侧均未出现红斑和水肿，且未见异常反应。表明实施例18制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏对皮肤无刺激。
[0046]
实施例21 皮肤过敏性实验根据国家食品药品监督管理局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》对实施例18制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏进行皮肤过敏性试验：取spf级豚鼠40只(雌雄各半)，实验前24h背部脊柱两侧毛剪净，随机分组，实施例18组20只，空白对照组和阳性对照组(阳性致敏物：2，4-二硝基氯苯)各10只，于试验第1天、8天和15天，右侧去毛区局部给药致敏；于试验第29天，左侧去毛区给药激发，激发后6h、24h和48h观察皮肤过敏反应情况。结果表明：实施例18组和空白对照组激发反应平均值为0，即无过敏反应，而阳性对照组激发反应平均值为10，致敏率100％，具有极强的致命性。说明实施例18制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏对皮肤无过敏性。
[0047]
实施例22 药代动力学实验取日本大耳白兔，体重2.0
±
0.2kg，随机平均分成a、b共2组，每组8只(雌雄各半)，分别给予实施例18制备得到的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏、市售乳胶剂（扶他林，1%）。给药前一天将兔背脊柱两侧的毛脱去，给药前12h禁食不禁水。各组给药剂量150mg/kg，将凝胶贴膏贴于背脊部两侧，乳胶剂涂抹给药，于给药后15min、30min、1、2、3、4、6、8、12、24、48h分别取兔耳缘静脉血2ml，检测血药浓度(μg/ml)。以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标做药时曲线，结果如图1所示，从药时曲线来看，双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的生物利用度明显提高。